新藥研發(fā)，是一個(gè)涵蓋多學(xué)科共同努力、富集多部門(mén)共同協(xié)作，而“夢(mèng)想”完成的系統工程。但由于研發(fā)過(guò)程的高風(fēng)險特征，故縱使每個(gè)環(huán)節都傾注其所有，最終亦未必能開(kāi)花結果。在這里，如果將立項比作“撒種子”，那IND過(guò)程則猶如“開(kāi)花”，NDA過(guò)程就類(lèi)似于“結果”。項目在立項之初，撒下千萬(wàn)顆種子，最終能長(cháng)出果實(shí)的，絕對鳳毛麟角。而在現實(shí)工作中，如能真正成長(cháng)到開(kāi)花階段的IND，就已經(jīng)讓人超級敬佩、超級羨慕了。因為，在這一過(guò)程中，深處項目當中的研發(fā)人員，大部分均已竭盡全力，且得到了幸運女神的眷顧。

       IND簡(jiǎn)介

       IND，Investigational New Drug，一般是指尚未經(jīng)過(guò)上市審批，正在進(jìn)行各階段臨床試驗的新藥，實(shí)際應用中，IND或CTA (clinical trial application)已變成藥品上市前人體臨床試驗的代名詞。IND申請可能是一個(gè)，也可能是序貫的一組研究，目的在于獲得產(chǎn)品安全性和有效性的證據。一般來(lái)說(shuō)，IND可分為商業(yè)IND和非商業(yè)IND，商業(yè)IND是以注冊為目的，可區分I期臨床試驗、II期臨床試驗和III期臨床試驗，或探索性臨床試驗和確證性臨床試驗。商業(yè)IND通常由藥物研發(fā)申請人發(fā)起，非商業(yè)IND通常不以注冊為目的，多由研究者發(fā)起，難以界定應歸屬于探索性臨床試驗或者確證性臨床試驗。

       IND申報處于新藥研發(fā)的哪個(gè)環(huán)節？

       創(chuàng )新藥物從結構設計到發(fā)現、再到最終的獲批上市，經(jīng)歷的是一個(gè)充滿(mǎn)荊棘的系統的煉獄過(guò)程。簡(jiǎn)要的說(shuō)，首先是新化學(xué)實(shí)體NCE的發(fā)現，其主要包括先導化合物、候選藥物的確定；之后進(jìn)入到臨床前研究階段，這一過(guò)程主要包括藥理、毒理、藥代、處方前研究等內容；待完成初步臨床前評價(jià)后，即將進(jìn)入臨床研究之時(shí)，開(kāi)發(fā)公司申請人須向相應藥審部門(mén)進(jìn)行注冊申報，這個(gè)節點(diǎn)就是本文要講的內容~IND申請；待藥審部門(mén)通過(guò)IND申請或者沒(méi)有反饋意見(jiàn)時(shí)，項目便進(jìn)入到下一階段，即I、II、III期臨床研究；待臨床前研究、臨床研究全部或部分完成之后，如果達到了預期目的，即可提交新藥上市申請NDA，以求獲批上市銷(xiāo)售；上市后，開(kāi)發(fā)公司仍需對產(chǎn)品進(jìn)行IV期臨床研究和上市后監測，使之更加充分的理解藥物的機理、范圍、治療作用、副作用，等等等等....

       再簡(jiǎn)要概述IND申報過(guò)程

       如上所述，開(kāi)發(fā)公司提交IND申請之前，需要對藥物進(jìn)行一系列的臨床前研究，從而為臨床研究鋪墊強有力的安全性、有效性數據。當收集足夠的數據之后，便可形成報告，開(kāi)始準備IND申請文件。這里建議下，IND申請準備的時(shí)間一定要足夠充分，在確定候選藥物之后，便準備IND申請文件，FDA官網(wǎng)有許多IND相關(guān)的指導文件和表格，可以在項目跟進(jìn)的同時(shí)，加以學(xué)習，從而使申請文件內容清晰合理。

       在申請人遞交IND申請前，可自愿與FDA進(jìn)行一次重要的會(huì )議，即Pre-IND會(huì )議，期限為申請日開(kāi)始后60天內。該會(huì )議上，申請人可以同FDA相關(guān)專(zhuān)家共同討論，從而確定試驗方案、討論I期臨床試驗設計范圍、新藥兒科研究計劃、現有CMC信息是否充分等等。當然，并非所有的IND都需要召開(kāi)該會(huì )議，一些較簡(jiǎn)單的IND申請可不必召開(kāi)，但對于那些嚴重危害生命的疾病、新適應癥等，還是共同討論一下比較保險......

       上述過(guò)程準備充分之后，即可向藥審部門(mén)提交IND。在美國，FDA的項目監管人員會(huì )將IND申請轉交給由化學(xué)家、藥理學(xué)家/毒理學(xué)家、臨床醫生、統計學(xué)家和藥代動(dòng)力學(xué)家組成的審查小組。FDA也會(huì )在30天內，對IND的安全性進(jìn)行審查，從而確保受試者在試驗過(guò)程中的安全保障。在此期間，FDA可能會(huì )要求申報公司提供額外的信息和說(shuō)明，故申請人提前進(jìn)行充分且適當的數據儲備。如果30天內，FDA沒(méi)有任何的信息反饋，企業(yè)即可認定IND審核通過(guò)，按照申請內容開(kāi)展相應的臨床試驗。

       IND審評都會(huì )評價(jià)哪些信息？

       ☆注冊申請的背景信息

       IND申請需考慮的背景信息主要包括4個(gè)部分：即化合物的結構來(lái)源、藥理學(xué)分類(lèi)、國內外同類(lèi)藥物研究/上市現狀、申請項目的基本狀況。其中，結構來(lái)源主要分析化合物是全新結構、已有母核結構改造或已上市藥物的成鹽或成酯等；藥理學(xué)分類(lèi)主要結合申請人提供的研究信息判斷其為新機制新靶點(diǎn)還是已有成藥的作用機制或靶點(diǎn)。以上兩點(diǎn)，即可對其成藥性與風(fēng)險性作初步判斷，例如全新結構、基于新機制新靶點(diǎn)的化合物，其所隱含的開(kāi)發(fā)風(fēng)險遠高于已上市藥物的成鹽或成酯，其成藥的可能性也相對較低。

       ☆目標適應證與未被滿(mǎn)足的臨床需求

       一方面可能是為了增加藥物的可及性，一方面可能是為了解決現有藥物存在的問(wèn)題。因此需要充分了解目標適應證，包括流行病學(xué)證據、疾病的嚴重程度和預后情況、目前已有治療手段及其不足、目標適應證藥物研發(fā)趨勢與經(jīng)驗等。此外，還需了解相關(guān)診療指南、藥物研發(fā)趨勢及在申品種的潛力等等。

       ☆整體開(kāi)發(fā)思路和計劃

       主要關(guān)注申請人是否已制定人體試驗研究路徑的整體規劃，所申請的研究處于規劃中的哪個(gè)階段，或尚未有整體或階段性研究規劃，僅僅就申請項目本身提出了特定階段的研究問(wèn)題/方案。

       ☆擬開(kāi)展的臨床試驗

       了解申請項目的基本情況，如擬開(kāi)展哪一期/哪一階段的人體臨床試驗，其中包括受試樣本量、試驗持續時(shí)間、給藥方案、研究規模(地點(diǎn))等，為后續技術(shù)評價(jià)提供參考基礎。

       ☆支持當前申請的關(guān)鍵科學(xué)實(shí)證

       關(guān)注支持當前申請的依據，主要是從有效性立題依據方面考慮，這些支持性的證據主要來(lái)源于臨床試驗(在某個(gè)化合物的臨床試驗過(guò)程中，可能會(huì )發(fā)現新的臨床應用，而新的應用往往與原來(lái)預期的適應證相差甚遠)、基礎研究(目前從實(shí)驗室開(kāi)始的基礎研究，仍是大多數藥物開(kāi)發(fā)的標準路徑，如果支持性信息來(lái)源于基礎研究，需關(guān)注這些信息的證據強度)或其他相關(guān)信息(有些情況下，特別是已有同作用機制的藥物成功上市、沒(méi)有合理的模型時(shí)，可通過(guò)橋接性信息獲取對申請項目的支持性信息，如作用機制研究、藥物代謝分布研究信息等)。

       ☆對研究方案的整體性與科學(xué)性的評估

       從目前國際研究趨勢來(lái)看，新藥開(kāi)發(fā)是以臨床試驗方案為主導的研究評價(jià)模式。傳統的臨床試驗分期越來(lái)越模糊，一個(gè)藥物能否上市取決于獲得的數據能否支持其安全性、有效性的評價(jià)，而非是否進(jìn)行了完善的各期臨床試驗。非臨床及藥學(xué)研究的內容和時(shí)間安排要根據擬定進(jìn)行的臨床試驗內容來(lái)確定，而研究與評價(jià)是伴隨而行的，邊研究邊評價(jià)邊決策。對研究方案的整體性與科學(xué)性的評估主要是對擬定的臨床方案進(jìn)行評估，涉及內容包括基本研究假設、研究人群、療效指標、研究周期、給藥方法和依據、控制偏倚手段、數據管理、申請人的風(fēng)險管控措施等。

       ☆安全性評估

       基于擬定的臨床試驗方案，對化合物自身研究數據、同類(lèi)化合物或同類(lèi)作用機制藥物的研究數據以及制劑相關(guān)的安全性信息進(jìn)行評估，判斷現有數據(自身+文獻)能否支持臨床試驗的安全性，并提出可能需要注意的風(fēng)險控制點(diǎn)。而風(fēng)險主要來(lái)源于化合物自身、同類(lèi)化合物、同類(lèi)機制等研究。

       ☆制劑質(zhì)量風(fēng)險

       用于早期臨床試驗的受試物質(zhì)量與非臨床試驗的受試物質(zhì)量、后續臨床試驗采用的受試物質(zhì)量與前期已完成臨床試驗采用的受試物質(zhì)量是否具有可比性，關(guān)注受試物所含雜質(zhì)的性質(zhì)與含量。

       ☆臨床試驗過(guò)程中風(fēng)險控制

       基于上述對擬定的臨床試驗方案、安全性信息的評估，分析臨床試驗方案中是否有足夠的風(fēng)險控制措施。具體內容包括：臨床試驗設計中受試者是健康志愿者還是根據安全性風(fēng)險信號和臨床試驗本身選擇相應的患者群；針對已知潛在風(fēng)險，監測程序是否完善，能否有效暴露并能識別出安全性信號，是否有不能接受的系統風(fēng)險；臨床試驗方案是否基于風(fēng)險分析制定了必要的風(fēng)險控制手段；是否有針對風(fēng)險控制手段評估改進(jìn)的機制。

       ☆藥學(xué)研究

       在創(chuàng )新藥研發(fā)進(jìn)程中，與藥學(xué)相關(guān)的變更幾乎是不可避免的，尤其是在早期開(kāi)發(fā)階段，變更發(fā)生得較為頻繁。通常，在臨床前和早期臨床研究階段，藥學(xué)研究主要是為以上研究提供質(zhì)量有保證的研究用樣品；隨著(zhù)臨床研究的推進(jìn)，藥學(xué)研究則致力于確定、穩定、重現、可工業(yè)化的生產(chǎn)工藝以及構建完善的藥品質(zhì)量控制體系；結合臨床研究/治療需要、放大生產(chǎn)需要以及對藥物認識的不斷加深，對劑型、規格、處方工藝、分析方法、質(zhì)量標準等進(jìn)行調整優(yōu)化。

       ☆技術(shù)結論

       歸納總結前述背景性信息和評價(jià)性信息，判斷當前獲取的證據是否支持申請人擬定的研究方案。如果支持，則需要明確支持的臨床探索范圍、相應的風(fēng)險提示、后續需要進(jìn)一步開(kāi)展的支持性研究及其他相關(guān)方面如PI、CRO、倫理委員會(huì )的工作等。如果現有證據不支持擬定的臨床試驗方案，則需要明確其缺陷所在及后續應關(guān)注的問(wèn)題。

       讓人沮喪的IND失敗率

       眾所周知，在整個(gè)IND過(guò)程中都存在失敗的可能。據報道稱(chēng)，IND總體失敗率超過(guò)90 %，其中，I期臨床試驗中失敗率在95%以上，II期和III期分別約為60%和25%。IND失敗的原因是多方面的，1991年和2000年，10家大型制藥公司的數據顯示，研發(fā)的藥物由于臨床安全性因素被淘汰的案例比率分別約為10%和12%，由于臨床有效性被淘汰的案例分別約為30%和28%，由于藥代動(dòng)力學(xué)不理想或者生物等效性因素被淘汰的案例約為40%和8%，由于商業(yè)因素被淘汰的案例約為5%和21%，由于非臨床**被淘汰的案例約為11%和21%，由于其他不確定因素被淘汰的案例約為4%和8%。此外，2000年的數據顯示，由于處方因素和價(jià)格因素被淘汰的比率分別約為5%和9%。從上述原因分析，導致藥物研發(fā)失敗的前3位因素分別是藥代動(dòng)力學(xué)、臨床有效性和**。從分期來(lái)看，因臨床有效性不夠被淘汰的比率在II期和III期臨床試驗中相當，基本都在50%~55%。因安全性被淘汰的比率在I期和II期臨床試驗中相當，約為30%。

       展望

       對于我國來(lái)說(shuō)，本土上市的1類(lèi)新藥并不多，再進(jìn)一步講，類(lèi)似于國外大型制藥公司的真正意義上的1類(lèi)新藥甚至還沒(méi)有。但當下，國內的大環(huán)境又在迫切要求藥物研發(fā)要盡快趕上歐美等發(fā)達國家，故國內創(chuàng )新藥的春天，似乎真的來(lái)了。不過(guò)，如今創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)已不同往昔，其難度越來(lái)越高，且國內新藥研發(fā)的軟硬實(shí)力，還不足以趕上當前對真正意義上創(chuàng )新藥物的要求。故每當發(fā)現一份相對重量級的IND申請，大家都會(huì )對其關(guān)注頗多，希望其能夠結出高質(zhì)量的果實(shí)，改善國內創(chuàng )新藥的大環(huán)境，同時(shí)也增加新藥研發(fā)人員的信心。創(chuàng )新藥物研發(fā)，絕對算得上是腦力、體力均極度疲憊的工作，但這份工作同樣也激發(fā)著(zhù)每一個(gè)新藥研發(fā)人員與疾病作斗爭的無(wú)限動(dòng)力，希望每一個(gè)新藥研發(fā)人員都能耐得住這份寂寞，伴隨著(zhù)一件件IND的申請，成長(cháng)為真正配得上新藥研發(fā)崗位的科研人員，當然，如果能進(jìn)一步拿到一件NDA，那就更加完美了！互勉！

       參考：

       1.FDA官網(wǎng)信息

       2.CNKI數據信息

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