傳統理論認為：β-內酰胺類(lèi)抗生素是繁殖期殺菌藥，能和靜止期殺菌藥物氨基糖苷類(lèi)聯(lián)用，但不宜與快速抑菌藥如大環(huán)內酯類(lèi)抗菌藥物聯(lián)用，兩者聯(lián)用會(huì )減弱β-內酰胺類(lèi)抗菌藥物的殺菌效果。但是，近年來(lái)大量實(shí)驗研究及臨床實(shí)踐證明：兩類(lèi)藥物聯(lián)用并無(wú)拮抗作用，會(huì )產(chǎn)生協(xié)同互補的效果。
一、聯(lián)合用藥的理論基礎
1、體內分布不同
β-內酰胺類(lèi)抗生素，如頭孢呋辛的組織濃度低于血藥濃度（約為血漿濃度的50%）；而大環(huán)內酯類(lèi)抗生素，如阿奇霉素的組織濃度遠高于血漿濃度（約為血漿濃度的50倍）。
2、作用部位不同
β-內酰胺類(lèi)抗生素進(jìn)入細胞內的較少，主要在細胞外液中發(fā)揮抗菌活性，一般不適用于殺滅細胞內的細菌；而大環(huán)內酯類(lèi)抗生素在各類(lèi)細胞內都有明顯蓄積，可用于殺滅細胞內的細菌。
例如，阿奇霉素能以高于細胞外20~30倍的濃度，在巨噬細胞內聚集，待巨噬細胞遷徙至炎癥部位后再釋放出來(lái)，對感染部位的治療十分有利。
因此，兩類(lèi)藥物作用部位不同，藥物間發(fā)生拮抗作用的可能性較小。
3、抗菌譜不同
臨床感染經(jīng)常為兩種或兩種以上細菌合并感染。β-內酰胺類(lèi)抗生素對G+菌、G-菌及部分厭氧菌有抗菌作用，而大環(huán)內酯類(lèi)抗生素除對大部分G+菌、部分G-菌有抗菌作用外，尚對螺旋體、支原體、非典型分支桿菌、軍團菌等非典型病原體也有良好效果。因此兩類(lèi)抗生素聯(lián)用可擴大抗菌譜。
4、大環(huán)內酯類(lèi)有免疫調節作用
大環(huán)內酯類(lèi)抗生素與免疫系統存在協(xié)同關(guān)系，具有促進(jìn)細胞免疫的功能，如促進(jìn)網(wǎng)狀內皮細胞增生， 增加自然殺傷細胞活性、促進(jìn)巨噬細胞吞噬等。
大環(huán)內酯類(lèi)抗生素還具有一定的抗炎作用，如降低中性粒細胞數量及活性、抑制轉錄因子活化等抗炎特性，并越來(lái)越多的應用于慢性呼吸道感染，特別是彌漫性細支氣管炎、哮喘、慢性鼻竇炎等疾病的治療。
5、兩類(lèi)抗生素的給藥劑量不同
動(dòng)物試驗證實(shí)，當青霉素劑量達到對機體具有完全保護作用的水平時(shí)，對其他藥物的快效抑菌劑活性的影響即不會(huì )出現。臨床上β-內酰胺類(lèi)用藥量較大，與大環(huán)內酯類(lèi)合用時(shí)，一般不會(huì )發(fā)生拮抗作用。
二、聯(lián)合用藥的循證學(xué)依據
孫寅田等系統評價(jià)了13 項、1238例社區獲得性肺炎患者，單用β-內酰胺類(lèi)和聯(lián)合應用β -內酰胺類(lèi)與大環(huán)內酯類(lèi)抗生素的療效，結果顯示聯(lián)合治療組療效優(yōu)于單用組；在安全性方面兩組無(wú)統計學(xué)意義。
Ambroggio等系統評價(jià)了20743 例兒童社區獲得性肺炎，單獨使用β-內酰胺類(lèi)和聯(lián)合應用β -內酰胺類(lèi)與大環(huán)內酯類(lèi)的療效，結果顯示β-內酰胺類(lèi)聯(lián)合大環(huán)內酯類(lèi)組住院時(shí)間短于單用β-內酰胺類(lèi)組。
Garcia 等對1391 例社區獲得性肺炎患者進(jìn)行研究，發(fā)現單獨使用β-內酰胺類(lèi)的患者死亡率是β-內酰胺類(lèi)聯(lián)合大環(huán)內酯類(lèi)的2 倍。
三、聯(lián)合用藥的適應癥
兩類(lèi)抗生素聯(lián)合應用，應嚴格掌握適應證，應盡量根據細菌培養和藥敏試驗的結果來(lái)選擇抗生素， 以免產(chǎn)生耐藥菌增多、毒副反應增加、二重感染等不良后果。
1、社區獲得性肺炎（CAP）
社區獲得性肺炎是指在醫院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內發(fā)病的肺炎。
血清流行病學(xué)調查顯示，肺炎衣原體是繼肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌之后引起CAP的主要病原體。因此，國內外指南幾乎都在經(jīng)驗性治療社區獲得性肺炎中提到了聯(lián)合應用β-內酰胺類(lèi)和大環(huán)內酯類(lèi)藥物治療CAP，以擴展對常見(jiàn)病原體的覆蓋面。
在CAP經(jīng)驗治療中，如果不能排除肺炎支原體或肺炎衣原體感染的可能性，則治療方案中應包括大環(huán)內酯類(lèi)，及早診斷和加用大環(huán)內酯類(lèi)，對改善預后非常重要。
2015年版《抗菌藥物臨床應用指導原則》有關(guān)不同人群社區獲得性肺炎初始經(jīng)驗治療：
2、慢性阻塞性肺病（COPD）
流行病學(xué)調查顯示，COPD主要病原菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、病毒，其他少見(jiàn)菌包括副流感桿菌、鏈球菌及假單胞菌等。軍團菌、肺炎支原體、肺炎衣原體在COPD發(fā)病中也具有一定作用，且有增多趨勢。
前瞻性研究結果顯示，給予大環(huán)內酯類(lèi)抗生素治療，可以縮短COPD急性期，并減少急性惡化的頻度，還可以減少病毒在呼吸道的黏附及減輕肺組織纖維化的作用。
3、銅綠假單胞菌生物被膜相關(guān)感染
細菌常常通過(guò)分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白、脂蛋白等，形成一種黏糊狀的膜樣物（生物被膜），使細菌相互粘連并將其自身纏繞其中。在醫學(xué)材料和被感染的器官組織表面均發(fā)現有生物被膜的存在。
生物被膜可以阻止抗菌藥物進(jìn)入細菌體內，常導致抗感染治療失敗。多項研究證明，大環(huán)內酯類(lèi)抗生素可以抑制細菌生物被膜的形成，有利于β-內酰胺類(lèi)抗生素滲透。
4、幽門(mén)螺旋桿菌感染
克拉霉素+阿莫西林+質(zhì)子泵抑制劑，是目前公認的幽門(mén)螺桿菌（HP）根除的首選方案，HP的根除率可達85%以上。
其中，克拉霉素口服吸收快、血藥濃度高，可有效清除幽門(mén)螺旋桿菌，是大環(huán)內酯類(lèi)中對幽門(mén)螺旋桿菌作用最強的品種。
總之，兩類(lèi)藥物聯(lián)合應用是合理的，但應該嚴格限制在特定條件下，不應常規使用，防止濫用。濫用不僅是一種浪費，而且可帶來(lái)細菌耐藥和二重感染等問(wèn)題。
原始出處：
1.魯瓊，原海燕. β-內酰胺類(lèi)和大環(huán)內酯類(lèi)抗生素聯(lián)合應用的合理性探討
2.Garcia Vazquez E，Mensa J，Martinez JA，et al. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta -lactam agent alone［J］. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2005，24( 3) ： 190-195.
3.Ambroggio L，Taylor JA，Tabb LP，et al. Comparative effectiveness of empiric β-lactam monotherapy and β-lactam-macrolide combination therapy in children hospitalized with community -acquired pneumonia［J］. The Journal of Pediatrics，2012，161( 6) ： 1097-1103.
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