CFDA：這藥使用不當或造成早產(chǎn)、畸形

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2018-02-11

國家食品藥品監督管理總局決定對甲巰咪唑片說(shuō)明書(shū)【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】、【孕婦及哺乳期婦女用藥】等項進(jìn)行修訂。細看《甲巰咪唑片說(shuō)明書(shū)修訂要求》，在【注意事項】【孕婦及哺乳期婦女用藥】均提到了孕婦使用的問(wèn)題，尤其是該藥的致畸性。

又一個(gè)藥，由于嚴重不良反應，被總局修訂說(shuō)明書(shū)！

2月9日，國家食藥監總局發(fā)布《關(guān)于修訂甲巰咪唑片說(shuō)明書(shū)的公告（2018年第17號）》。

總局公告，根據藥品不良反應評估結果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家食品藥品監督管理總局決定對甲巰咪唑片說(shuō)明書(shū)【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】、【孕婦及哺乳期婦女用藥】等項進(jìn)行修訂。

此外，總局要求所有甲巰咪唑片生產(chǎn)企業(yè)均應按說(shuō)明書(shū)修訂要求，提出修訂說(shuō)明書(shū)的補充申請，并于2018年4月15日前報省級食品藥品監管部門(mén)備案。在補充申請備案后6個(gè)月內對所有已出廠(chǎng)的藥品說(shuō)明書(shū)及標簽予以更換。

14藥企受影響

目前，國內上市的甲巰咪唑制劑包括：甲巰咪唑片、甲巰咪唑腸溶片、甲巰咪唑乳膏。

此次被修訂說(shuō)明書(shū)的藥品是甲巰咪唑片。根據國家食藥監總局數據，甲巰咪唑片批文共有18條，涉及14家藥企，其中13家國內藥企，一家外資藥企。具體如下：

上海黃海制藥有限責任公司

上海信誼天平藥業(yè)有限公司

上海上藥中西制藥有限公司

赤峰蒙欣藥業(yè)有限公司

德州德藥制藥有限公司

廣州康和藥業(yè)有限公司

廣東華南藥業(yè)集團有限公司

天津天藥藥業(yè)股份有限公司

北京市燕京藥業(yè)有限公司

北京太洋藥業(yè)股份有限公司

北京北衛藥業(yè)有限責任公司

北京中新制藥廠(chǎng)

世貿天階制藥（江蘇）有限責任公司

Merck Sereno GmbH

甲亢患者救命藥

甲巰咪唑（Thiamazole）是硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥物，也叫他巴唑。臨床上用于甲亢的內科治療、甲狀腺危象的治療和術(shù)前準備。甲亢患者的常用藥、救命藥。

公開(kāi)信息顯示，2013年，這種國產(chǎn)藥只需兩塊多一瓶的甲亢患者救命藥，開(kāi)始全國多地出現“藥荒”，有的城市甚至全城“一盒難求”。國家衛計委聯(lián)合有關(guān)部門(mén)也多次對該藥進(jìn)行調研，專(zhuān)門(mén)解決甲亢患者用藥短缺的問(wèn)題。

為什么要修訂說(shuō)明書(shū)？

細看《甲巰咪唑片說(shuō)明書(shū)修訂要求》，在【注意事項】【孕婦及哺乳期婦女用藥】均提到了孕婦使用的問(wèn)題，尤其是該藥的致畸性。

【注意事項】項應包含以下內容

1.孕婦、肝功能異常、粒細胞減少者應慎用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】應包含以下內容

哺乳期婦女禁用，孕婦慎用。

1.一般而言，妊娠會(huì )對甲狀腺功能亢進(jìn)產(chǎn)生積極效應。然而，妊娠期間，特別是在妊娠的第1個(gè)月，通常需要對甲狀腺功能亢進(jìn)進(jìn)行治療，妊娠期間未治療的甲狀腺功能亢進(jìn)可能導致嚴重并發(fā)癥（諸如：早產(chǎn)和畸形）。但是，由不恰當劑量的甲巰咪唑治療導致的甲狀腺功能減退也與流產(chǎn)傾向相關(guān)。

2.甲巰咪唑可以通過(guò)胎盤(pán)屏障，胎兒血液中的濃度與母親血清中的濃度相等。如果給藥劑量不恰當，這可以導致胎兒甲狀腺腫形成和甲狀腺功能減退，也可以降低胎兒出生體重。已有報道，接受甲巰咪唑治療的婦女分娩了頭顱皮膚部分發(fā)育不全的新生兒。這種缺陷可以在數周內自發(fā)恢復。

3.另外，多種特定模式的畸形與妊娠前幾周內接受高劑量甲巰咪唑治療相關(guān)，這些畸形包括后鼻孔閉鎖、食道閉鎖、乳頭發(fā)育不全、智力和運動(dòng)功能發(fā)育遲緩。相比而言，對在出生前對甲巰咪唑產(chǎn)生暴露的多個(gè)病例進(jìn)行了研究，結果即沒(méi)有發(fā)現任何形態(tài)發(fā)育異常，也沒(méi)有發(fā)現兒童的甲狀腺或機體和智力發(fā)育受到影響。

4.由于胚胎**效應不能被完全排除，所以在妊娠期間，僅在對獲益風(fēng)險進(jìn)行嚴格評估之后，獲益大于風(fēng)險才能應用本品，而且只能在不額外給予甲狀腺激素的情況下，應用有效的劑量。

除了修訂要求中提到的問(wèn)題，筆者查詢(xún)世界衛生組織國際癌癥研究機構，于2017年10月27日公布的致癌物清單發(fā)現，甲巰咪唑名列3類(lèi)致癌物清單中。

附：甲巰咪唑片說(shuō)明書(shū)修訂要求

一、【不良反應】項應包含以下內容

1.血液和淋巴系統：較多見(jiàn)白細胞減少；粒細胞減少；較少見(jiàn)嚴重的粒細胞缺乏癥（可表現為口腔炎、咽炎、發(fā)熱等）、血小板減少、全血細胞減少、凝血酶原或凝血因子Ⅶ減少。

2.肝膽系統：可致肝損害，堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門(mén)冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（T-BIL）、直接膽紅素（D-BIL）、間接膽紅素（I-BIL）等實(shí)驗室指標升高；罕見(jiàn)肝衰竭。

3.皮膚及其附件：較多見(jiàn)皮疹、瘙癢；脫發(fā)；罕見(jiàn)剝脫性皮炎。

4.胃腸系統：惡心、嘔吐、厭食、上腹部不適；有急性唾液腺腫脹的個(gè)案報道。

5.內分泌系統：有胰島素自身免疫綜合征（伴有血糖水平顯著(zhù)下降）的不良反應報告。

6.肌肉骨骼系統：關(guān)節痛、肌痛。

7.神經(jīng)系統：頭暈、頭痛、味覺(jué)紊亂（味覺(jué)障礙、味覺(jué)減退、味覺(jué)喪失）；有神經(jīng)炎、多發(fā)性神經(jīng)病的個(gè)案報道。

8.其他：抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎（可表現為腎炎及累及腎臟的小血管炎、肺浸潤或肺泡出血、皮膚潰瘍和關(guān)節疼痛等）、紅斑狼瘡樣綜合征、間質(zhì)性肺炎、藥物熱。

二、【禁忌】項應包含以下內容

1.哺乳期婦女禁用。

2.對甲巰咪唑、其他硫脲類(lèi)衍生物或本品任何輔料過(guò)敏者禁用。

3.在接受甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶治療后，曾出現粒細胞缺乏或嚴重骨髓抑制者禁用。

三、【注意事項】項應包含以下內容

1.孕婦、肝功能異常、粒細胞減少者應慎用。

2.據報告，大約0.3%—0.6%的病例發(fā)生了粒細胞缺乏癥，在治療開(kāi)始后數周或數月以及再次治療時(shí)均可出現。建議患者在治療初期前3個(gè)月，每周做一次血常規檢查。維持治療期間每月做一次血常規檢查。并提醒患者出現口腔炎、咽炎、發(fā)熱等癥狀時(shí)，應立即就診。

3.建議患者在治療初期前3個(gè)月，每月做一次肝功能檢查。肝損害多發(fā)生在治療開(kāi)始后的12周內，應提醒患者如出現厭食、惡心、上腹部疼痛、尿黃、皮膚或鞏膜黃染等癥狀時(shí)，應立即就診。

4.在說(shuō)明書(shū)推薦劑量下，罕見(jiàn)骨髓抑制。骨髓抑制常與使用高劑量（大約每日120mg）甲巰咪唑相關(guān)。在一些特殊適應癥中（嚴重的疾病、甲狀腺危象）需要使用高劑量甲巰咪唑。如發(fā)生骨髓抑制，需立即停藥。如果有必要，可調整使用其他類(lèi)型的抗甲狀腺藥物。

5.在肝功能受損患者中，甲巰咪唑的血漿清除率下降。因此，給藥劑量應盡可能低，并應對患者進(jìn)行嚴密監測。

6.在腎功能受損患者中，由于缺乏甲巰咪唑藥代動(dòng)力學(xué)方面的數據，所以在該患者人群中，推薦在嚴密監測下小心地對劑量進(jìn)行個(gè)體化調整，給藥劑量應該盡可能低。

7.對診斷的干擾：甲巰咪唑可使凝血酶原時(shí)間延長(cháng)，并使血清堿性磷酸酶、門(mén)冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）增高。還可能引起血膽紅素及血乳酸脫氫酶升高。

四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】應包含以下內容

哺乳期婦女禁用，孕婦慎用。

（注：說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）

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