2012年，來(lái)自美國和奧地利的科學(xué)家共同改進(jìn)了CRISPR-Cas9系統，并在其發(fā)表的研究論文中預示：CRISPR可作為一種高效而特異的RNA介導的基因編輯工具。2013年，張鋒等人利用CRISPR進(jìn)行哺乳動(dòng)物細胞的基因編輯，開(kāi)啟了CRISPR作為可編程的基因編輯工具的新紀元。

       作為CRISPR技術(shù)的領(lǐng)先者，美國尚未批準將其應用于人體試驗，不過(guò)中國對此的監管限制卻較少，也因此成為了第一個(gè)將CRISPR用于人體試驗的國家。

       2016年7月，四川大學(xué)華西醫院腫瘤學(xué)教授盧鈾團隊宣布將開(kāi)展“全球第一例”CRISPR–Cas9基因編輯人體臨床試驗，同年10月28日，首名癌癥患者接受了經(jīng)CRISPR技術(shù)改造的T細胞治療5；又有報道稱(chēng)，早在2015年，位于安徽合肥的解放軍第105醫院就已經(jīng)開(kāi)始了CRISPR人體試驗。

       2017年3月，杭州市腫瘤醫院院長(cháng)吳式琇也開(kāi)始嘗試利用基因編輯技術(shù)治療癌癥患者。1月21日，美國《華爾街日報》（WallStreet Journal）發(fā)表長(cháng)文，評論了中國率先開(kāi)始基因編輯人體試驗之舉，其中對吳式琇的試驗進(jìn)行了報道。

       據了解，吳式琇的團隊抽取食管癌患者的血液標本，通過(guò)高鐵將其運送到安徽柯頓生物科技有限公司實(shí)驗室，運用CRISPR技術(shù)將血液里的免疫細胞中影響腫瘤殺傷作用的基因刪除，再將其回輸入患者體內，希望被修飾過(guò)免疫細胞能夠殺死腫瘤細胞，從而達到治療目的。

       此次試驗由杭州市腫瘤醫院的倫理委員會(huì )（Ethics Committee）審核通過(guò)，其成員由醫院任命，包括該院幾名醫生、一名律師和一名患者。委員會(huì )只用一下午就批準了試驗，而因為我國衛計委已授權各醫院倫理委員會(huì )對臨床試驗進(jìn)行審核并評估風(fēng)險，吳式琇無(wú)需再通過(guò)衛計委相關(guān)部門(mén)的審核。

       相比之下，美國計劃開(kāi)展基因編輯人體試驗的時(shí)間其實(shí)并不算晚，但審核流程卻更為嚴格。研究人員必須首先獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，才能進(jìn)行人體試驗。

       為獲得所在醫院人體試驗評估委員會(huì )和FDA批準，美國首個(gè)基因編輯人體試驗的主要負責人、賓夕法尼亞大學(xué)CRISPR研究團隊首席科學(xué)家Carl June，在2016年首先嘗試獲得美國國立衛生研究院（NIH）顧問(wèn)委員會(huì )的評估。委員會(huì )對其提出了一系列要求，例如將實(shí)驗描述為“基因轉移（gene transfer）”而非“基因治療（gene therapy）”，確保患者知曉這只是一項試驗而非治療，進(jìn)行各種測試觀(guān)察CRISPR的脫靶現象等。雖然最終得到了NIH的批準，June的團隊又花了一年時(shí)間與FDA討論，向其提供信息并答疑解惑。

       據悉，目前他們正在等待FDA的最終審批，預計最早于本月獲批。然而這并不是結束，即使試驗開(kāi)始，賓大仍將面臨比吳式琇更多更嚴格的標準。

       在受試者知情同意方面，賓大研究人員必須使用由FDA和醫院評估委員會(huì )審核通過(guò)的知情同意書(shū)，而吳式琇的同意書(shū)只簡(jiǎn)略提到了基因工程，也并未向患者詳細說(shuō)明其使用的只是試驗性工具。柯頓生物科技的相關(guān)人員稱(chēng)，中國患者也會(huì )簽署同意書(shū)，但基本上是聽(tīng)醫生的。

       對于試驗過(guò)程中出現的死亡等嚴重不良事件，FDA發(fā)言人表示，無(wú)論死亡是否與試驗相關(guān)，試驗開(kāi)展方都必須上報FDA，而我國衛計委則要求研究人員向醫院倫理委員會(huì )報告不良事件。目前，吳式琇的試驗已有例死亡病例，而他表示，患者死亡由其所患疾病所致，與試驗本身無(wú)關(guān)，因此無(wú)需上報。

       此外，新藥I期臨床試驗的主要目的之一是初步評估藥物的人體安全性。June稱(chēng)，賓大將先在一位患者身上測試CRISPR，等待一個(gè)月確保未發(fā)生不良反應后再在另兩位患者身上測試。吳式琇則認為，挽救患者生命是最重要的，目前他已編輯了10余位癌癥患者的基因，未來(lái)計劃在更多患者身上進(jìn)行測試。

       目前，美國國家醫學(xué)圖書(shū)館數據庫已經(jīng)記錄了中國的9次試驗，而實(shí)際數字可能不止如此。

       中國正力爭使國內產(chǎn)業(yè)走上國際舞臺，基因編輯更是被列入2016年制定的國家五年計劃中。June也表示，在將CRISPR等西方國家開(kāi)創(chuàng )的醫療技術(shù)加以應用方面，中國可能超過(guò)美國，美國將來(lái)可能失去在生物醫藥領(lǐng)域的領(lǐng)先位置；“中美之間關(guān)于CRISPR的對壘，也許會(huì )觸發(fā)20世紀50年代時(shí)美蘇航天技術(shù)競賽那樣的生物競賽，而這次將會(huì )是2.0版本。”

       對此，《華爾街日報》評論道，雖然各國對于人體試驗的政策可能存在差異，但中國敢為人先的嘗試著(zhù)實(shí)讓西方科學(xué)家對這一全新工具的安全性感到擔憂(yōu)，他們并不認為美國應該放松對這方面的監管。芝加哥大學(xué)神學(xué)院（Universityof Chicago Divinity School）院長(cháng)、生物倫理學(xué)家Laurie Zoloth接受采訪(fǎng)時(shí)也說(shuō)道，希望各國制定統一標準，共享試驗結果和倫理準則。

       在基因編輯這一尚未成熟的領(lǐng)域中，目前還較難在快速推進(jìn)與保證安全性之間找到理想的平衡點(diǎn)。近日，斯坦福大學(xué)Matthew H. Porteus教授團隊發(fā)現，在大部分人體內原本就存在針對Cas9蛋白的體液免疫和細胞免疫，CRISPR-Cas9技術(shù)在人體中應用有可能引發(fā)嚴重的免疫反應。

       吳式琇同意CRISPR技術(shù)是一把雙刃劍，但他同時(shí)說(shuō)道，當別人更多關(guān)注潛在風(fēng)險時(shí)，他們看到的是潛在療效。生死一線(xiàn)的晚期癌癥患者無(wú)法讓他將時(shí)間過(guò)多用在各種測試上，“如果不嘗試一下，就永遠無(wú)法知道結果。”

       在解放軍105醫院和此次杭州市腫瘤醫院的試驗中，相關(guān)人員均表示部分患者的病情有所緩解，但截止到目前為止，我國各項基因編輯人體試驗尚未公布其結果。

       中美均投重金，全球6家公司上市，下一個(gè)千億市場(chǎng)正處爆發(fā)前夜

       2018年1月，美國宣布將在未來(lái)6年出資1.9億美元，支持體細胞基因編輯研究，以開(kāi)發(fā)安全有效的基因編輯工具，治療更多人類(lèi)疾病。美國不惜重金發(fā)展基因編輯技術(shù)，顯然對該技術(shù)十分看好。

       近兩年，中國在精準醫療領(lǐng)域政策發(fā)布也非常密集，對基因編輯等技術(shù)給予大量支持。比如將精準醫療上升為國家戰略，計劃在2030年投入600億元。2017 年 4 月印發(fā)《“十三五”生物技術(shù)創(chuàng )新專(zhuān)項規劃》，點(diǎn)明發(fā)展“新一代基因操作技術(shù)”。

       具體要發(fā)展精確或定量化的新型基因操作技術(shù)，真核生物細胞的基因(組)編輯技術(shù)，在工業(yè)生產(chǎn)和環(huán)境保護等方面具重要應用價(jià)值的新型微生物基因重組技術(shù)，促進(jìn)多種基因(組)編輯手段的融合，重視基因操作的效率和通量，提高易操作性，降低脫靶性，擴大應用范圍。

       據中商產(chǎn)業(yè)研究院最新報告，2016至2020年全球精準醫療市場(chǎng)規模將以每年15%的速率增長(cháng)。預計 2020 年全球精準醫療市場(chǎng)規模將破千億，達到 1050 億美元，“基因剪刀”將是撬動(dòng)千億級大市場(chǎng)的一把鑰匙。

       全球發(fā)展如火如荼

       貝殼社梳理了國外基因編輯相關(guān)企業(yè)（如下表），從表中能看出17家公司中有6家已經(jīng)上市，且大多總部設在美國，可見(jiàn)美國在基因編輯技術(shù)領(lǐng)域仍走在前列。各家所采用的技術(shù)也幾乎涵蓋了三代編輯技術(shù)，但仍以CRISPR為主，另外腺病毒或腺相關(guān)病毒技術(shù)也較為普遍，其次CAR-T聯(lián)合CRISPR技術(shù)的出現，表明聯(lián)合治療法將成為一種新趨勢。最后，河北科技大學(xué)的韓春雨副教授聲稱(chēng)發(fā)現一種不同于CRISPR的新核酸酶Argonaute，雖然引發(fā)全球關(guān)注，也吸引丹麥諾維信謀求合作，但該發(fā)現至今未被認可，甚至疑為學(xué)術(shù)造假。

       中國成美國強勁對手

       雖然美國基因編輯水平位于世界前列，但中國在該領(lǐng)域的技術(shù)同樣世界領(lǐng)先，美媒甚至稱(chēng)“中國基因編輯技術(shù)發(fā)展令美國望塵莫及”。2018年1月23日媒體報道，杭州腫瘤醫院院長(cháng)兼腫瘤醫生吳式琇從去年3月起，就嘗試用CRISPR-Cas9技術(shù)治療食道癌患者。

       中國作為全球第一個(gè)將CRISPR用于人體試驗的國家，迄今至少有86名中國患者接受了基因編輯治療。而美國之所以喪失領(lǐng)先優(yōu)勢的主要原因是美國監管更嚴，需要通過(guò)種種風(fēng)險評估與安全檢查，在盡可能保證患者安全的前提下，才能實(shí)施基因編輯治療。毫無(wú)疑問(wèn)，中國將成為美國基因編輯技術(shù)的強勁對手。

       不完全統計，中國涉及基因編輯的企業(yè)有21家，大多數以技術(shù)支持和服務(wù)外包為主，客戶(hù)來(lái)源醫療機構、企業(yè)、科研院所與高校等，可見(jiàn)基因編輯技術(shù)本身在國內發(fā)展較為成熟，接受度較高。

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