FDA 倡導改進(jìn)申報資料中的質(zhì)量綜述內容

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2018-02-02

美國 FDA 希望通過(guò)要求申辦人更好地利用通用技術(shù)文件（CTD）的質(zhì)量綜述，加快新藥和仿制藥審評并為最終 ICH 的采納奠定基礎，CTD 質(zhì)量綜述可以使 FDA 審評人員關(guān)注患者影響和其它關(guān)鍵因素。

美國 FDA 邀請制藥企業(yè)探索使用質(zhì)量綜述（QOS）的新方法，以加強和加快新藥和仿制藥化學(xué)、制造和控制（CMC）審評。FDA 和行業(yè)在這一過(guò)程中學(xué)習到的新知識可以幫助國際協(xié)調理事會(huì )（ICH）在更新質(zhì)量綜述時(shí)納入考量，質(zhì)量綜述是 ICH 成員國自 2003 年以來(lái)一直在使用的藥品審評模板 — 通用技術(shù)文件（CTD）的一個(gè)組成部分。ICH M4Q CTD 指南除了對在 CTD 模塊 3 中提供的關(guān)于質(zhì)量信息的總結之外，沒(méi)有提供更多關(guān)于關(guān)于 QOS 的內容。但最近在行業(yè)和監管機構之間的討論對于哪些內容應出現在 CTD 模塊 2 的總結之中引發(fā)了更多思考。

FDA 于 1 月 23 日發(fā)布的白皮書(shū)A Regulatory Perspective on the Quality Overall Summary: Putting the Pieces Together'指出，一些新藥申請人正在對 QOS 采取創(chuàng )新方法，創(chuàng )造機會(huì )改善所有申請類(lèi)型中的 QOS。

對 QOS 的新方法從對已建立的條件（established conditions）、上市后承諾和生命周期管理概念的討論發(fā)展而來(lái)，這些概念已經(jīng)納入 2015 年 5 月的 FDA 指南草案，【關(guān)于批準后變更的監管，FDA定義了“已建立的條件” 2015/07/02】另外 ICH 于去年 11 月提出的 Q12 《藥品生命周期管理的技術(shù)和監管考慮》指南正處于為期一年的公開(kāi)咨詢(xún)期。FDA 藥品質(zhì)量辦公室的 Ashley Boam 表示，“過(guò)去幾年來(lái)，為了制定 ICH Q12 指南草案（尤其是圍繞已建立的條件和生命周期管理）開(kāi)展的大量工作，這些工作重新集中在使用 QOS 來(lái)傳達這部分內容上。”這就是為什么一些申請人“希望與我們一起工作，看看是否有其它方法來(lái)開(kāi)發(fā)和展示 QOS，從而使 QOS 與 Q12 中已經(jīng)制定的概念相符。”QOS 和 ICH 質(zhì)量討論文件

ICH 管理委員會(huì )在去年加拿大蒙特利爾和瑞士日內瓦會(huì )議上討論的質(zhì)量討論文件中包括 FDA 支持的關(guān)于修改 QOS 的提案。在 11 月日內瓦會(huì )議上，管理委員會(huì )討論了設立一個(gè)專(zhuān)門(mén)的質(zhì)量討論小組，并邀請大會(huì )對“推進(jìn)藥品質(zhì)量標準”的質(zhì)量思考性文件草案發(fā)表評議。

Boam 解釋指出，討論文件“試圖制定一個(gè)更加戰略性的方法來(lái)開(kāi)發(fā)質(zhì)量領(lǐng)域的指南。”更有效的 QOS 是戰略方法的一部分，可以通過(guò)由 FDA 白皮書(shū)開(kāi)始的與行業(yè)的對話(huà)來(lái)定義。

Boam 預見(jiàn)到在幾個(gè)方面開(kāi)展的對話(huà)。對于新藥來(lái)說(shuō)，將有機會(huì )在研究用新藥申請前會(huì )議和新藥申請前會(huì )議上討論 QOS。“我們設想申請人在準備他們的提交時(shí)會(huì )有持續的對話(huà)。”更普遍的是，在會(huì )議研討會(huì )和行業(yè)協(xié)會(huì )上將有機會(huì )進(jìn)行討論。

FDA 希望對話(huà)可以引發(fā)在 ICH 層面的討論和指南。“我們可以與向美國提交申請的企業(yè)一起探索。但最終對 QOS 采取全球統一的方法對每個(gè)人來(lái)說(shuō)都是最有效的。”Boam 補充表示，“即使 QOS 沒(méi)有在 ICH 層面上被采納，或沒(méi)有立即被采納，我們認為使用該白皮書(shū)開(kāi)始這一對話(huà)可以在其被采納之時(shí)，讓我們處于更好的立場(chǎng)來(lái)支持協(xié)調統一的努力。”

白皮書(shū)強調，仿制藥公司可以對質(zhì)量綜述自由地繼續使用基于問(wèn)題的審評（QbR）方法。“仿制藥領(lǐng)域的許多申請人已經(jīng)有效地使基于 QbR 的 QOS，并且會(huì )在未來(lái)繼續這樣做。”但是，Boam 表示，“我認為仿制藥行業(yè)對于使評估流程更有效的任何事情都有興趣。”QbR 方法可能是的，或者可能有更好的方法。“這就是我們發(fā)布這本白皮書(shū)的原因，因為我們不會(huì )試圖把任何人鎖定在某種方法上。”

來(lái)源：FDA 白皮書(shū)“A Regulatory Perspective on the Quality Overall Summary: Putting the Pieces Together”QOS 白皮書(shū)的三個(gè)要點(diǎn)

在白皮書(shū)中，FDA 表示希望看到 QOS 提交資料：

以關(guān)注患者（patient-focused）的術(shù)語(yǔ)解釋產(chǎn)品和工藝開(kāi)發(fā)；

總結整體控制策略；

在整個(gè)申報資料中指引監管機構。

總之，QOS 應使監管機構能夠評估與質(zhì)量相關(guān)的患者風(fēng)險的控制和產(chǎn)品的整體風(fēng)險-獲益概況。關(guān)注患者的 QOS

白皮書(shū)解釋了關(guān)注患者的 QOS 將討論對患者的主要質(zhì)量風(fēng)險，包括潛在的失效模式和產(chǎn)品/工藝設計可能導致的安全性/有效性問(wèn)題。

Boam 解釋表示，患者關(guān)注源于 ICH Q8 指南，該指南通過(guò)建立目標產(chǎn)品質(zhì)量概括（QTPP）開(kāi)始研發(fā)過(guò)程，QTPP 定義產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝將如何適合預期患者人群。“我們這里所做的只是提醒人們，患者是非常重要的一部分，而不僅僅是停留在 QTPP 上。在整個(gè)過(guò)程中真正考慮患者是非常重要的。”她舉了一個(gè)片劑的例子，該片劑對于某些患者人群可能必須是可咀嚼的。

她還討論了有關(guān)獲得早期臨床成功的腫瘤產(chǎn)品可能需要在質(zhì)量研發(fā)過(guò)程中盡早接觸患者這種越來(lái)越常見(jiàn)的情形。這種情況下 , 申請人可以使用 QOS 來(lái)解釋整個(gè)情形并討論公司計劃如何處理剩余不確定性。

白皮書(shū)強調，“監管機構必須始終在產(chǎn)品風(fēng)險以及與臨床表現相關(guān)的風(fēng)險，與患者對藥品的可及性之間取得平衡，并接受適當水平的固有不確定性。”換而言之，“監管機構必須在對必要信息和理想信息的需求之間取得謹慎平衡。”

白皮書(shū)表示，QOS 應解釋企業(yè)如何選擇劑型以及對產(chǎn)品處方的考慮。申請人可以使用 QOS 在目標產(chǎn)品質(zhì)量概括、關(guān)鍵質(zhì)量屬性和生產(chǎn)控制策略之間建立明確的聯(lián)系。QOS 可以解釋控制策略如何確保所需安全性、有效性和質(zhì)量 , 還可以解釋提交資料如何支持生產(chǎn)工藝的放大和批準后變更。

最后，白皮書(shū)解釋了 QOS 如何在整個(gè)申報資料中指引監管機構 , 例如通過(guò)解釋監管靈活性的要求、指出加速審評時(shí)間表認定、確定質(zhì)量評估要解決的任何先例設定問(wèn)題，以及顯示去哪里找關(guān)于在批準之后才能提供的信息的解釋。

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