近幾年來(lái)，以上海科技大學(xué)和中科院上海藥物所為代表的國內研究機構屢次在GPCR領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，特別是去年5月份，Nature集中發(fā)表中國科學(xué)家多項GPCR重大成果，這標志著(zhù)國內在該領(lǐng)域處于世界前列。
2018新年伊始，中科院上海藥物所吳蓓麗研究組在揭示B型GPCR信號轉導機制研究方面再次取得重要進(jìn)展，該成果有望加速2型糖尿病治療新藥的開(kāi)發(fā)；上周，來(lái)自北卡教堂山分校汪勝博士等人解析了**分裂癥的主要靶點(diǎn)D2多巴胺受體與抗**病藥物利培酮（Risperidone）復合體結構，首次闡釋了抗**病藥物的副作用--extrapyramidal symptoms--結構學(xué)基礎。
北京時(shí)間2月2日，來(lái)自上海科技大學(xué)iHuman研究所的研究團隊聯(lián)合美國美國北卡萊羅納大學(xué)教堂山分校的研究人員在Cell雜志上發(fā)表了題為“5-HT2C Receptor Structures Reveal the Structural Basis of GPCR Polypharmacology”的研究論文，解析了與肥胖、**類(lèi)疾病密切相關(guān)靶點(diǎn)——五羥色胺2C受體 (human serotonin 2C receptor, 5-HT2C) 的三維精細結構，并以此為線(xiàn)索，揭示了人體細胞信號轉導中的“重要成員”——G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族多重藥理學(xué)的分子機制。值得一提的是，該研究是上海科技大學(xué)iHuman研究所繼2016年、2017年在國際上首次發(fā)表大 麻素受體、胰高血糖素樣肽受體高分辨率三維結構之后的又一重要突破，是GPCR結構功能研究領(lǐng)域的又一項高水平、系統性的研究成果。
人體細胞表面分布著(zhù)許多G蛋白偶聯(lián)受體，其功能相當于細胞的“信號兵”。這些“信號兵”負責細胞間的信息交流，進(jìn)而廣泛參與人體生理或病理狀態(tài)的調節。它們與人們的日常生活密切相關(guān)——比如眼睛能看到燦爛的陽(yáng)光，鼻子能聞到花朵的芬芳，舌頭能?chē)L到食物的酸甜苦辣，其失調將導致疾病的發(fā)生。因此，GPCR是藥物研發(fā)領(lǐng)域的“寵兒”，目前市場(chǎng)上超過(guò)40%的在售藥物都以GPCR為靶點(diǎn)。GPCR家族成員具有非常保守的七次跨膜螺旋結構，配體與受體結合后，通過(guò)跨膜區的構象變化，將信息傳遞到細胞內。配體的性質(zhì)決定GPCR的狀態(tài)：起激活作用的配體（激動(dòng)劑）使受體活化，而起抑制作用的配體（拮抗劑）則抑制受體活性的發(fā)揮，受體與這兩類(lèi)配體結合后呈現的三維結構可以說(shuō)是這個(gè)受體的“動(dòng)靜兩面”。針對不同的GPCR，激動(dòng)劑或拮抗劑配體具有不同的藥物開(kāi)發(fā)價(jià)值。
作為GPCR家族的一份子，五羥色胺2C受體（5-HT2C）負責調控人體情緒、食欲、睡眠、疼痛、成癮、記憶等多個(gè)重要生理和心理狀態(tài)。目前已有針對五羥色胺2C受體的藥物上市，如氯卡色林就是被美國FDA批準上市的減肥藥。五羥色胺2C受體也是抑郁癥，**分裂癥，藥物成癮以及其他**類(lèi)疾病的潛在藥物靶標。
然而，基于五羥色胺2C受體的藥物研發(fā)并不順利，很多療效很好的小分子藥物由于脫靶效應導致不同程度的副作用。如減肥藥氯卡色林也能作用于其他靶標而導致心臟瓣膜疾病的發(fā)生。究其原因，主要是由于五羥色胺受體家族成員間相似度很高，導致藥物無(wú)法準確識別其作用靶標。這種現象在其它靶向藥物中也經(jīng)常出現，成為藥物研發(fā)的痛點(diǎn)。
因此，在針對GPCR進(jìn)行藥物設計時(shí)需要根據實(shí)際情況采取不同策略：一種方案是使藥物具備高度選擇性，即一種藥只作用到一種靶點(diǎn)上（“一石一鳥(niǎo)”），這樣有助于避免藥物的副作用，這也是傳統藥物設計所采取的方案；另一種則是使藥物具備多重藥理性，即一種藥物作用到多個(gè)需要的靶點(diǎn)上（“一石數鳥(niǎo)”），在巧妙規避產(chǎn)生副作用靶點(diǎn)的同時(shí)，提高藥物治療復雜疾病的藥效。“一石數鳥(niǎo)”的藥物研發(fā)策略主要運用在解決復雜疾病上，如受多個(gè)靶點(diǎn)調控的**類(lèi)疾病等。
有鑒于此，2014年6月，上海科大iHuman研究團隊決定以五羥色胺2C受體為研究對象探索多重藥理學(xué)藥物設計的結構基礎。在隨后的兩年半中，研究團隊克服重重困難，在嘗試了200多個(gè)克隆構建、多種蛋白質(zhì)表達系統及純化條件、結晶優(yōu)化及數據收集實(shí)驗后，最終同時(shí)解析了激動(dòng)劑和拮抗劑結合的兩種不同狀態(tài)的受體結構（下圖）。
A:兩種不同狀態(tài)的五羥色胺2C受體三維結構圖, 橙色為激活狀態(tài)，綠色為抑制狀態(tài)。B：細胞膜外的差異 C：細胞膜內的差異
通過(guò)獲得五羥色胺2C受體與兩種不同藥物分子相結合的“3D照片”（即精細三維結構），研究者首次在一種GPCR上分別揭示激動(dòng)劑具有多重藥理特性（“一石數鳥(niǎo)”）以及拮抗劑獲得高選擇性（“一石一鳥(niǎo)”）的分子機制。為針對不同需求設計更加精準的靶向藥物提供了理論依據。值得一提的是，這也是在國際上首次獲得處于拮抗狀態(tài)五羥色胺受體的三維結構。
“在人體中有800多個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體，但至今只有近50個(gè)GPCR的新結構獲得解析。在此之前，只有2個(gè)五羥色胺受體結構得到解析，并且均是激動(dòng)態(tài)的”。論文第一作者彭瑤說(shuō)：“在經(jīng)過(guò)不懈努力后最終在同一天獲得激動(dòng)和拮抗兩種不同狀態(tài)的受體結構，有一種夢(mèng)想成真的感覺(jué)。這一對受體結構就好似一個(gè)人具有完全不同的雙重性格。通過(guò)分析和比較兩個(gè)結構及功能異同，為我們深入研究五羥色胺2C受體與藥物分子的相互作用機制提供了極其寶貴的信息。”
“通過(guò)分析晶體結構以及兩種不同配體的藥理學(xué)作用，我們提出了針對G蛋白偶聯(lián)受體結構進(jìn)行多重藥理性藥物設計的思路。相信這種嘗試對未來(lái)藥物研發(fā)必將有很好的啟發(fā)意義。” iHuman研究所劉志杰教授說(shuō)道。“我們對于G蛋白偶聯(lián)受體多重藥理性分子機制的理解仍處于初期，針對復雜的重大疾病進(jìn)行多重藥理學(xué)藥物設計的過(guò)程還有很多難題急需攻克。希望經(jīng)過(guò)研究團隊的努力能夠促進(jìn)人們對GPCR多重藥理學(xué)機制的深入了解，為解除病人病痛設計出更加神奇的多靶點(diǎn)藥物，” Ray Stevens教授總結道， “這將為新一代G蛋白偶聯(lián)受體藥物設計描繪出更加清晰的路線(xiàn)圖。”
據悉，上海科技大學(xué)與中國科學(xué)院生物物理研究所聯(lián)合培養博士生彭瑤為論文第一作者，iHuman研究所執行所長(cháng)劉志杰教授、創(chuàng )始所長(cháng)、特聘教授Ray Stevens 及美國北卡萊羅納大學(xué)Bryan Roth教授為論文共同通訊作者, 上科大為第一完成單位。本項研究中丹麥哥本哈根大學(xué)David E. Gloriam課題組負責結構信息分析工作， iHuman研究所趙素文課題組負責計算生物學(xué)，程建軍課題組負責藥物化學(xué)分析工作。iHuman研究所基因克隆平臺、真核細胞表達平臺、蛋白純化平臺、功能研究平臺的工作人員為該項研究提供了強大的技術(shù)支持。
上海科技大學(xué)iHuman研究所科研團隊合影
論文第一作者彭瑤
后記：
作為一個(gè)國際化高水平的研究機構，上海科技大學(xué)iHuman研究所（ihuman.shanghaitech.edu.cn）聚集了一批從事人體細胞信號轉導的國內外知名學(xué)者，通過(guò)整合多種研究方法，聚焦跨尺度多模態(tài)的整合生物學(xué)研究。劉志杰教授和Ray Stevens教授領(lǐng)導的研究團隊在過(guò)去兩年中在多個(gè)重要GPCR的結構與功能研究中獲得突破，他們對大 麻素受體CB1的系列研究成果分別發(fā)表在2016年10月的《Cell》和2017年7月的《Nature》上，與糖尿病相關(guān)靶點(diǎn)GLP1的研究成果發(fā)表在2017年5月的《Nature》上。各類(lèi)科研人才齊聚，加上高水平的科研平臺，嚴謹務(wù)實(shí)的科研氛圍，開(kāi)放活躍的學(xué)術(shù)交流氣氛使iHuman這個(gè)年輕的研究所已初具國際一流研究機構的良好發(fā)展態(tài)勢。
2016年4月15日，國務(wù)院發(fā)布上海科創(chuàng )中心建設方案，明確指出上科大在上海張江綜合性國家科學(xué)中心建設中承擔重要任務(wù)。目前，學(xué)校正與中科院上海分院科研院所等單位合作，負責或參與建設軟X射線(xiàn)自由電子激光用戶(hù)裝置、活細胞結構和功能成像等線(xiàn)站工程、超強超短激光實(shí)驗裝置、上海光源二期線(xiàn)站工程，牽頭硬X射線(xiàn)自由電子激光裝置的啟動(dòng)和建設，并承擔多項科創(chuàng )中心建設重點(diǎn)工作。截至2018年1月，學(xué)校的五個(gè)學(xué)院、三個(gè)研究所（包括iHuman研究所）已經(jīng)建立了157個(gè)研究組，科研工作全面開(kāi)展，五羥色胺2C受體三維結構解析這樣的高水平科研成果正在不斷涌現，這些科研突破也正是上海科創(chuàng )中心在基礎科學(xué)研究方面的重大成果之一。
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