注射劑一致性評價(jià)在即，Insight 數據庫顯示，截止到2017年底，CFDA批準上市的化學(xué)仿制藥注射劑總共有31289個(gè)批準文號，涉及 748家藥企， 820個(gè)品種。從時(shí)間花銷(xiāo)上看，一個(gè)品種完成注射劑一致性評價(jià)一般會(huì )需要18 - 24個(gè)月，耗時(shí)耗錢(qián)費力，可謂是一場(chǎng)真正意義生的中長(cháng)跑賽事。對此，有參與到注射劑一致性評價(jià)標準制定的業(yè)內人士預測，實(shí)際檢查中常常不達標的注射劑產(chǎn)品很有可能首當其沖，成為需要首批進(jìn)入再評價(jià)的產(chǎn)品。
一直以來(lái)，CFDA對出現過(guò)嚴重病例的不良反應/事件的中、西藥注射劑進(jìn)行監測并通報，如清開(kāi)靈注射液、雙黃連注射劑、葛根素氯化鈉注射液、注射用頭孢拉定、頭孢唑林注射劑、葡萄糖酸鈣注射液等，反映出總局對藥品不良反應的容忍度越來(lái)越低。其中，臨床應用“爆款”、年銷(xiāo)售量2億支以上（工信部統計2014年用量3.15億支）10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液因過(guò)飽和易析出雜質(zhì)而屢現不良反應，近年以來(lái)，格外引起了媒體的廣泛關(guān)注。
2018年伊始，福建、廣東、云南三省藥監局分別發(fā)布藥品質(zhì)量公告提示相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)三批次10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液產(chǎn)品質(zhì)量不合格。實(shí)際上，盤(pán)點(diǎn)2012年至今全國各級藥監局網(wǎng)站公告，陸續共有45期質(zhì)量公告或抽查公告顯示，10%10毫升品規的葡萄糖酸鈣注射液因可見(jiàn)異物被列為不合格產(chǎn)品批次，波及十幾家涉藥企業(yè)。
作為一款臨床經(jīng)典用藥，葡萄糖酸鈣注射液是國家基本藥物，主要治療鈣缺乏、急性血鈣過(guò)低，堿、鎂、氟等中毒的解救和治療過(guò)敏性疾患、心臟復蘇等。近年來(lái)卻因為質(zhì)量問(wèn)題，陷入“臨床醫生不敢用、企業(yè)不敢生產(chǎn)、患者避之唯恐不急”窘境，以至于在某些省份，該注射劑被納入急（搶?zhuān)┚人幤泛褪袌?chǎng)短缺藥品目錄，令人唏噓。
為此，業(yè)內人士對于此類(lèi)注射劑的“整改”方案討論也日益激烈，我們就整改方案做出了一定梳理，并就其優(yōu)劣勢進(jìn)行了客觀(guān)分析。
方案一：規范臨床用藥行為
規范臨床醫務(wù)人員用藥行為，是在短期內能直接解決注射劑帶來(lái)的不良反應的有效手段之一，特別是針對在“使用說(shuō)明書(shū)”上有特殊規定的種類(lèi)。以10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液為例，根據中國藥典配套的《臨床用藥須知》，在對該劑型的注射劑的“給藥說(shuō)明”一項中明確表示“本藥刺激性較大，不易皮下或肌肉注射，應緩慢靜脈滴注”；該藥物的藥品說(shuō)明書(shū)也規定“10%的葡萄糖注射液稀釋后緩慢注射，每分鐘不超過(guò)5ml”；《中國藥典》規定，“可見(jiàn)異物”的檢測需需要使用專(zhuān)用燈光儀，配備特定照度、黑色背景及經(jīng)過(guò)培訓的專(zhuān)業(yè)人員”。以中藥注射劑為例，臨床醫務(wù)人員則需要嚴格的詢(xún)問(wèn)患者藥品的過(guò)敏史。
不過(guò)，這種控制“人為”的方式，存在很多不確定性，無(wú)法做出的定性和定量標準，也增加了醫務(wù)人員的不必要的工作量和負擔。再具體到操作層面，“配備用燈光儀和特定照度、黑色背景”在一般基層醫院難以短時(shí)間內全部實(shí)現。
方案二：加強產(chǎn)品監管力度
提高產(chǎn)品審批標準，加大不良反應通報和產(chǎn)品召回頻次和力度，開(kāi)展再評價(jià)工作，可以引起社會(huì )各界的注意對有問(wèn)題注射劑產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題的加以重視以保障用藥安全。如以雙黃連注射劑為代表的中藥注射劑容易引發(fā)過(guò)敏反應，盡管目前對于中藥注射液的審批標準已非常嚴格，但現在市場(chǎng)上的100多種中藥注射液有80%是老藥，哪怕是為數不多的新藥，執行的也是1985年之前的質(zhì)量控制標準。
自2009年起，國家藥監局已經(jīng)正式啟動(dòng)中藥注射劑再評價(jià)工作，從風(fēng)險排查、綜合評價(jià)、提高標準三個(gè)層面展開(kāi)，雙黃連注射液被列為首批再評價(jià)品種。
但中藥注射劑由于它的特殊性，除了技術(shù)障礙，中藥注射液質(zhì)量控制標準過(guò)低也是導致出現不良反應的重要原因。盡管目前對于中藥注射液的審批標準已經(jīng)非常嚴格，但是囿于產(chǎn)品標準的“頂層設計”，加強監管也無(wú)異于“隔靴搔癢”。
與雙黃連注射劑存在同樣問(wèn)題的葡萄糖酸鈣注射劑也是如此，由于產(chǎn)品工藝標準導致，目前市場(chǎng)上流通的的10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液所含葡萄糖酸鈣的量為10％，約為原料溶解度的3倍，因此藥液本身為過(guò)飽和溶液，在生產(chǎn)和低溫貯存過(guò)程中很容易析出物質(zhì)。
以這種“低”標準為基礎生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品，進(jìn)入市場(chǎng)，流到終端，對醫護人員是考驗，對患者是災難，與監管部門(mén)而言，也只是徒增監管難度，費時(shí)費力不討好。
方案三：暫停老標準使用，啟動(dòng)新標準研究
這是從根源上解決產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題的辦法之一，從改變產(chǎn)品“缺陷”入手，解決注射劑臨床不良反應問(wèn)題。以中藥注射劑為例中藥本身的復雜性和生產(chǎn)過(guò)程中的不可控因素決定了中藥不適于做為注射劑使用，但是中藥注射液作為我國傳統醫學(xué)和當代科學(xué)技術(shù)的有機結合，在一些急重病例的治療中起著(zhù)不可替代的作用。
因此，啟動(dòng)“國家標準”的研究和制定是解決“缺陷”的唯一有效辦法。地方生產(chǎn)標準轉變?yōu)?ldquo;國標”的相關(guān)品種也是中藥注射劑不合格問(wèn)題的“重災區”。
相比而言，10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液的缺陷只是解決過(guò)飽和問(wèn)題，重修標準相對容易。建議重新對10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液進(jìn)行處方設計及臨床評估。
不過(guò)，目前，藥品標準重修要經(jīng)過(guò)多番論證、分層審批、周期較長(cháng)。對于一個(gè)臨床岌岌可危的產(chǎn)品而言，用時(shí)間換市場(chǎng)是否還可取也值得深思。
方案四:積極參與注射劑一致性再評價(jià)
積極參與本輪注射劑一致性評價(jià)，可謂是彎道超車(chē)的一種手段。當然，能夠通過(guò)本輪一致性評價(jià)生產(chǎn)同一種藥品的企業(yè)僅余下 3 家，形成單種藥品寡頭壟斷局面，醫保就更會(huì )是銷(xiāo)量的保障。況且有參與到注射劑一致性評價(jià)標準制定的業(yè)內人士預測，實(shí)際檢查中常常不達標的注射劑產(chǎn)品很有可能首當其沖，成為需要首批進(jìn)入再評價(jià)的產(chǎn)品。
但是，從首批289口服藥一致性評價(jià)啟動(dòng)的情況來(lái)看，一致性評價(jià)的開(kāi)展率非常低，一致性評價(jià)所花費的臨床費用500萬(wàn)元起，更是提高了門(mén)檻。未完全一致性評價(jià)的藥品將不得參與醫療機構采購，口服藥還可以往藥店銷(xiāo)售，但是注射劑一旦進(jìn)入再評價(jià)的目錄，如果限期內未完成再評價(jià)不被醫療機構采購，則意味著(zhù)該產(chǎn)品的市場(chǎng)生命周期完結，注射劑再評價(jià)對注射劑生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)真是影響生死存亡的政策。
可見(jiàn)一致性評價(jià)已經(jīng)成為仿制藥在評價(jià)的一種“風(fēng)險”投資。
方案五：現有劑型、給藥方式改良
這是一種相對成本節約型的解決方案，劑型改良之路，是改變現有藥物臨床上使用的效果或者減少不良反應的主要手段之一，不過(guò)適用范圍也相對較小。以10%10毫升葡萄糖酸鈣注射液為例，實(shí)際上可以利用通過(guò)總局已經(jīng)批準1%100ml的葡萄糖酸鈣氯化鈉注射液作為其擺脫困境的更有效果的辦法。
1%100ml的葡萄糖酸鈣氯化鈉注射液是2002年CFDA最新批準生產(chǎn)的四類(lèi)新藥，是在原有小針劑型基礎上改變劑型而來(lái)的新藥，有小水針無(wú)法比擬的優(yōu)勢。如從工藝源頭解決了小水針過(guò)飽和的問(wèn)題，無(wú)結晶、質(zhì)量穩定；在生產(chǎn)和儲存過(guò)程中不會(huì )析出結晶，臨床使用中不會(huì )有可見(jiàn)異物進(jìn)入人體繼而引發(fā)不良反應和安全風(fēng)險，由此亦可以降低醫患矛盾的發(fā)生；此不存在經(jīng)營(yíng)和使用單位被抽查出質(zhì)量不合格產(chǎn)品的監管風(fēng)險，保障了藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、和使用單位的信譽(yù)，也降低了經(jīng)濟風(fēng)險。
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