在癌癥研究領(lǐng)域，KRAS是最為知名的致癌基因之一：科學(xué)家們早就發(fā)現，在多種人類(lèi)癌癥里，這個(gè)基因都發(fā)生了突變。然而幾十年來(lái)，經(jīng)過(guò)數代研發(fā)人員的不懈努力，我們依然沒(méi)有一款能夠針對這個(gè)基因突變的有效分子。因此，KRAS突變也一度被業(yè)內認為是“無(wú)藥可治”。
今天，發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)刊物《細胞》上的一項研究有望讓這一論斷成為歷史：Wellspring的共同創(chuàng )始人兼首席科學(xué)家劉異博士和任平達博士領(lǐng)銜的研究團隊發(fā)現，一款叫做ARS-1620的分子在體內模型中能選擇性地靶向常見(jiàn)KRAS突變，抑制腫瘤生長(cháng)。如果這款新藥能在臨床試驗中進(jìn)一步證明自己的潛力，無(wú)疑是廣大癌癥患者的一大福音！
在介紹這項研究前，我們先來(lái)看看KRAS基因。先前的研究表明，將近一半的KRAS基因突變?yōu)镵RAS G12C，即其第12號密碼子發(fā)生了錯義突變（missense mutation）。這個(gè)突變能讓KRAS蛋白變得過(guò)度活躍，導致下游的信號通路異常激活，誘發(fā)癌癥。據統計，有11%-16%的肺腺癌病例中存在KRAS G12C突變。這一比例在胰 腺癌和結直腸癌中則約為1%-4%。
盡管這一KRAS突變帶來(lái)了極大的醫療負擔，但人們卻一直沒(méi)有找到合適的分子，來(lái)有效針對這一突變。僅有的幾次嘗試，也無(wú)法在體內模型中彰顯其抑制能力。
2016年，多個(gè)研究團隊在針對KRAS突變的小分子抑制劑開(kāi)發(fā)上取得了突破。他們發(fā)現，在細胞模型中，ARS-853及其類(lèi)似物能夠與結合了GDP的KRAS G12C突變蛋白產(chǎn)生共價(jià)作用，讓它轉變?yōu)?ldquo;失活”的構象。這固然讓研究人員們看到了曙光，也引申出了下一個(gè)不得不回答的問(wèn)題——這些分子的潛力能在體內模型中得到重復嗎？
這正是劉異博士團隊的成果所在。首先，他們以ARS-853系列分子為基礎，重新設計并合成了眾多候選分子。這樣做的目的在于篩選出活性、藥代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)化結構。在對這些分子的生化特性與細胞靶點(diǎn)活性進(jìn)行分析后，一款叫做ARS-1620的分子脫穎而出，它的活性是ARS-853的10倍。
隨后，研究人員們分析了ARS-1620的潛在脫靶效應——作為一款共價(jià)抑制劑，如果它能顯著(zhù)抑制其他蛋白的功能，就會(huì )帶來(lái)意料之外的副作用。分析表明，KRAS G12C是它最主要的抑制對象。
此外，研究人員們也通過(guò)分析全基因組的表達情況，確認了ARS-1620的確可以抑制KRAS的下游通路。
接下來(lái)，就是最為令人緊張的時(shí)刻了。研究人員們讓小鼠模型通過(guò)口服攝入了ARS-1620，并分析其該分子在體內的一系列指標。他們高興地看到，這款分子有著(zhù)極好的生物可利用性（bioavailability），在血液中的濃度也很穩定。在腫瘤附近，ARS-1620也有著(zhù)較好的峰值濃度。
這些出色的屬性，能否讓ARS-1620在體內起到抑制腫瘤生長(cháng)的作用呢？研究人員在小鼠的腫瘤模型中進(jìn)一步測試了ARS-1620的效果，而結果讓人感到欣喜！在兩個(gè)不同的濃度下，ARS-1620都能顯著(zhù)縮小KRAS G12C腫瘤的體積，而且縮小的幅度與用藥量相關(guān)。此外，另一種KRAS突變（KRAS G12V）的腫瘤則沒(méi)有受該分子的影響，體現了該分子的特異性。
在多個(gè)KRAS G12C腫瘤模型中，研究人員們成功重復了這一結果——ARS-1620在體內實(shí)驗中均能顯著(zhù)縮小腫瘤的體積，且彰顯出了良好的選擇性。
“這些小鼠體內實(shí)驗的數據表明，ARS-1620在多個(gè)模型中都具有療效。這有望轉化為新的療法，造福那些罹患KRAS G12C的癌癥患者，”該研究的通訊作者劉異博士說(shuō)道：“我感謝參與這項研究的所有科研人員。他們的智慧與努力讓這項突破成為了可能。”
我們祝賀這支團隊在設計針對KRAS突變的小分子抑制劑上取得突破，也祝愿這款分子能在接下來(lái)的一系列試驗中走得更遠，早日造福患者！
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