從靶點(diǎn)藥物篩選到系統生物學(xué)，正如90年代初一樣，藥物發(fā)現的底層邏輯似乎正在醞釀一場(chǎng)新范式革命。科學(xué)史家托馬斯·庫恩在《科學(xué)革命的結構》中認為，科學(xué)就是通過(guò)不斷地轉換范式，打破舊有框架束縛，才取得了進(jìn)步。

       分，而解之

       自文藝復興以來(lái)，絕大多數自然科學(xué)在對世界的理解中，都采取了相似的“分而解之”的道路，即還原論。還原論的邏輯根源在于，復雜事物可以通過(guò)將其分成更小、更簡(jiǎn)單，因而更易處理的單位來(lái)解決。從解剖學(xué)到分子生物學(xué)，生命系統被不斷分解，通過(guò)各個(gè)部分的功能和聯(lián)系理解生命體和疾病。弗朗西斯·克里克在1966年說(shuō)，“現代生物學(xué)的終極目的，就是從物理學(xué)和化學(xué)的角度來(lái)解釋所有的生命問(wèn)題”。這句話(huà)幾乎概況了此后半個(gè)世紀的生物醫學(xué)研究。隨著(zhù)人類(lèi)基因組草圖完成這一里程碑事件，還原論極其成功的解釋了生命過(guò)程的化學(xué)基礎，“DNA-RNA-蛋白-功能”這一生物學(xué)公式如同物理學(xué)中的E=M*C2一樣經(jīng)典。

       20世紀80年代中期，隨著(zhù)生化和分子生物學(xué)的積累，以特定蛋白為靶點(diǎn)進(jìn)行的藥物篩選成為可能。這一時(shí)期，絕大多數疾病被認為可以歸咎于某個(gè)蛋白功能的改變。基于靶點(diǎn)的藥物篩選的基本邏輯是，首先確定與疾病過(guò)程相關(guān)的蛋白分子，假設干預這個(gè)蛋白可以緩解疾病狀態(tài)，然后篩選找到能專(zhuān)一作用于靶蛋白的化合物。藥學(xué)家無(wú)比歡迎這種范式轉變，認為這是科學(xué)理論驅動(dòng)的、更可預測的模式。而傳統的基于表型篩選或觀(guān)察的方法，受到廣泛的批判和質(zhì)疑。90年代初，靶點(diǎn)藥物篩選在工業(yè)界逐漸成為主流，所有人都預測，藥物發(fā)現高產(chǎn)的春天就要來(lái)了。

       藥物發(fā)現的寒冬

       然而，春天未至，危機卻來(lái)了。90年代之后的20年中，FDA批準的新藥數量從每年50多個(gè)十分穩健的下降到每年20個(gè)左右(參見(jiàn)上一篇神藥丸子的文章)。藥物研發(fā)的生產(chǎn)力危機和靶點(diǎn)藥物篩選幾乎同一時(shí)期發(fā)生，雖然后者絕非前者的主因，但要說(shuō)完全巧合也難以讓人信服。不爭的事實(shí)是，二十年的經(jīng)驗表明，通過(guò)靶點(diǎn)篩選出的化合物在臨床上失敗風(fēng)險極高、轉化率極低。基于靶點(diǎn)的假設，即使看起來(lái)無(wú)比完美，都有很大可能在臨床試驗中被證明和疾病沒(méi)那么相關(guān)。篩選出來(lái)的化合物，在病人中的藥效幾乎無(wú)法預測。生物學(xué)家和藥學(xué)家都逐漸意識到，還原論的方法大大低估了生物的復雜性，這條道路的局限和代價(jià)逐漸浮出水面。

       黑暗的森林

       生命系統的運轉具有明顯的層級性。每個(gè)層級中，都有千萬(wàn)的分子相互作用，產(chǎn)生復雜的調節網(wǎng)絡(luò )。悉達多·穆克吉在《基因傳》中說(shuō)，基因中儲存的信息更像是菜譜，而非藍圖。菜譜只規定了做菜每一步的流程，不保證最終的成色和口味。人類(lèi)基因組包含3萬(wàn)個(gè)基因，卻編碼了近100萬(wàn)億個(gè)人體細胞，豐富的信息不僅來(lái)源于基因和蛋白本身，也來(lái)源于動(dòng)態(tài)的相互作用和環(huán)境的影響。當我們沿著(zhù)還原論的道路，每向下分解一個(gè)層級，相互作用的環(huán)境就被撥除;每上升一級，就會(huì )有更多的復雜性。這就是用物理和化學(xué)的方法，理解復雜生命體的困境，當我們用低溫電子顯微鏡對準每個(gè)蛋白結構的時(shí)候，整個(gè)系統的行為卻變得模糊。

       二十世紀經(jīng)典的觀(guān)點(diǎn)認為，單個(gè)蛋白異常或基因突變，是造成大多數表型缺陷的原因，這一觀(guān)點(diǎn)似乎過(guò)于簡(jiǎn)單。隨著(zhù)一個(gè)藥物研發(fā)階段的遞進(jìn)，從體外到體內，動(dòng)物到人體，候選物逐漸在更高的層級中進(jìn)行測試，那些不完善的假設在更復雜的系統中逐漸被展現，這往往就是臨床試驗失敗的原因。絕大多數被當做靶點(diǎn)的蛋白，都只是復雜信號網(wǎng)絡(luò )中的一個(gè)小節點(diǎn)。而在這個(gè)網(wǎng)絡(luò )中，基因冗余和多效性、代償基質(zhì)、信號反饋，無(wú)一不會(huì )降低靶蛋白被藥物作用造成的影響。正如阿爾茨海默這種退行性疾病，我們對其復雜性的了解還處在嬰兒階段，不難理解目前全部的靶向藥物在臨床試驗中都沒(méi)有表現出對于認知行為的改善。

       表型 VS 靶點(diǎn)

       翻開(kāi)2000年前的藥理學(xué)教科書(shū)，“靶點(diǎn)”一詞出現的頻率極低。在分子生物學(xué)時(shí)代以前，表型篩選是新藥發(fā)現的標準手段，一般是指在靶點(diǎn)不可知的情況下，通過(guò)觀(guān)察對系統(細胞、組織或動(dòng)物模型)的表型改變來(lái)進(jìn)行藥物篩選。這個(gè)時(shí)期，大多數的藥物進(jìn)入臨床試驗甚至上市后，分子水平作用機理都仍然不完全可知。

       2011年，一篇Nature Review引起了學(xué)界的廣泛討論。文章統計發(fā)現，在1999~2008年間，FDA批準的50個(gè)first-in-class藥物中，有28個(gè)(56%)來(lái)自表型篩選，而僅有17個(gè)是由靶點(diǎn)篩選發(fā)現的。在一個(gè)靶點(diǎn)藥物篩選的關(guān)注和投入占絕對主流的時(shí)代，這種結果太出乎意料。此后，對表型篩選的熱情一定程度上被重燃。很多學(xué)者認為，表型篩選更可能減少由于對發(fā)病機制的理解不完全所帶來(lái)的偏差，篩選出的化合物具有與疾病的治療更相關(guān)的機理。換言之，表型篩選的價(jià)值在于臨床轉化成功的可能性更大。

       然而，不久之后的一些文章，又指出這些趨勢的總結有失偏頗。以表型篩選驅動(dòng)的現代藥物發(fā)現技術(shù)，并非靶點(diǎn)和機理完全未知的。對于分子通路、蛋白組學(xué)等的了解，已經(jīng)大大改進(jìn)了表型篩選的理論基礎和技術(shù)手段。一些表型篩選技術(shù)，實(shí)際上介于靶點(diǎn)篩選和表型篩選之間，有學(xué)者將其定義為“機制表型藥物發(fā)現”。仔細對28個(gè)上述來(lái)表型篩選的藥物進(jìn)行分類(lèi)，僅有2個(gè)來(lái)源于真正傳統意義的表型篩選，而其他大都來(lái)自于“機制-表型藥物發(fā)現”手段。這些新技術(shù)以一種新古典主義的風(fēng)格出現，既充分利用知識和技術(shù)積累，又沒(méi)有在還原論的路上一頭走到黑。

       殊途同歸 — 雜泛性、多重藥理學(xué) 與化學(xué)生物學(xué)

       值得注意的是，一個(gè)藥物的發(fā)現，源頭上是靶點(diǎn)篩選還是表型篩選并不重要。闡明藥物的體內作用機制，才能為精準醫療時(shí)代的疾病治療提供依據，為開(kāi)發(fā)更好的藥物提供方向。

       如同阿司匹林等經(jīng)典的老藥一樣，表型篩選中得到的藥物，一般都同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)，即具有多重藥理學(xué)。不難理解，在對復雜的網(wǎng)絡(luò )系統的干預上，同時(shí)作用多個(gè)靶蛋白很可能比單一靶點(diǎn)更有效、更低毒、且不容易耐藥。與之相反，在靶點(diǎn)藥物篩選中，對于靶蛋白的專(zhuān)一性是最重要的衡量標準，具有泛雜性的化合物一般是不受待見(jiàn)的“臟藥”。雜泛性被認為是化合物的缺點(diǎn)不是沒(méi)有理由的，對于非靶蛋白的作用，往往會(huì )帶來(lái)臨床上不可預料的**。

       然而，包括腫瘤和神經(jīng)疾病在內的復雜疾病中，不少“臟藥”在臨床試驗中取得了始料未及的成功。例如，很多作用于多個(gè)激酶的抑制劑比特異性高的化合物具有更好的治療效果。對于雜泛性和多重藥理學(xué)的接受，使得學(xué)界逐漸轉變了對分子靶向藥物作用機制的理解，也讓研發(fā)人員更加辯證的看待所謂的臟藥和脫靶效應。同時(shí)，觀(guān)念的轉變使化學(xué)生物學(xué)作為一個(gè)新興學(xué)科出現。化學(xué)生物學(xué)徹底突破“一藥一靶”的模式，試圖通過(guò)定義一個(gè)藥物雜泛性，來(lái)尋找一個(gè)可能的適應癥。

       系統生物學(xué) — 腳下的未來(lái)之路

       當然，多重藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)并沒(méi)有完全沖破還原論的思維，而僅是在“一藥一靶”的思維模式上增加了些許的復雜性。生物學(xué)家越來(lái)越批判完全從物理和化學(xué)角度看待生命體，認為生命科學(xué)應該擁有屬于自己的底層邏輯。在這一環(huán)境下，系統生物學(xué)應運而生，從整體的角度看待生命的功能與疾病的復雜性。由于人類(lèi)的思維根本無(wú)法掌握這些系統的復雜性，對生命系統的理解需要借助數學(xué)模型、大數據、以及超大的運算能力。系統生物學(xué)似乎肩負著(zhù)重要的使命，為生命科學(xué)和藥物研發(fā)注入新的活力。然而，無(wú)論是技術(shù)上的挑戰，還是科學(xué)理念上的障礙，都是令人生畏的。系統生物學(xué)目前還處在蹣跚學(xué)步的階段，尚無(wú)法對藥物發(fā)現和醫學(xué)起到什么實(shí)質(zhì)的幫助。

       永遠在路上

       從靶點(diǎn)藥物篩選到系統生物學(xué)，正如90年代初一樣，藥物發(fā)現的底層邏輯似乎正在醞釀一場(chǎng)新范式革命。科學(xué)史家托馬斯·庫恩在《科學(xué)革命的結構》中認為，科學(xué)就是通過(guò)不斷地轉換范式，打破舊有框架束縛，才取得了進(jìn)步。已確立范式的成熟科學(xué)中，總會(huì )有某些無(wú)法解決的“反常”。反常不斷積累，就會(huì )使已有范式的權威大打折扣，共識不再能維持。于是，科學(xué)家又開(kāi)始關(guān)于基本概念的爭論，最終的結果是產(chǎn)生一個(gè)新范式替代原來(lái)的舊范式，確立新的共識來(lái)終結這些基本爭論。

       然而，包括系統生物學(xué)在內的新興學(xué)科，依然不會(huì )是藥物研發(fā)的“終極奧義”，不可能解決藥物發(fā)現中所有謎題。也許就像各種“組學(xué)”一樣，最初曾被寄予過(guò)高的期望，再回首不過(guò)是進(jìn)步道路上的又一塊磚，讓我們看到生命奧秘中多一點(diǎn)的風(fēng)景。科學(xué)會(huì )通過(guò)一次次的范式轉變，朝向未知領(lǐng)域不斷擴展，也許并未設定任何目標，認識的進(jìn)步卻永無(wú)止境。

       是的，希望永遠在遠方，我們永遠在路上。