畢井泉來(lái)了，很多以前的問(wèn)題解決了。當下對于CFDA來(lái)說(shuō)，人員短缺和部委統一協(xié)作仍需加強應該是對于改革深入推進(jìn)過(guò)程中兩個(gè)最現實(shí)的挑戰。將改革舉措機制化、制度化，將對標先進(jìn)理念深入監管者和被監管者的思想與行為，并能上通廟宇，下達江湖，應該是所有人的期待。

       在2017年12月31日的新年致辭中，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）局長(cháng)畢井泉這樣評價(jià)過(guò)去一年的食藥監系統取得的成果：“解決了許多長(cháng)期想解決而沒(méi)有解決的難題，辦成了許多過(guò)去想辦而沒(méi)有辦成的大事”。對于2018年，他這樣期待：新的一年要有新的氣象，更要有新的作為。

       作為食藥監系統的核心部門(mén)，CFDA隨著(zhù)這位新局長(cháng)的到來(lái)，主動(dòng)開(kāi)始了一場(chǎng)正本清源、破舊立新的變革。這場(chǎng)變革由2015年8月國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》，又稱(chēng)“44號文”拉開(kāi)大幕。又以2017年10月8日國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，這一旨在解決改革取得階段性進(jìn)展之后所遇到的深層次問(wèn)題的頂層設計性文件為一個(gè)新高潮。

       2017年是近三年來(lái)，CFDA發(fā)布監管政策文件數量最多的一年。而大小政策多是在2015年下半年以來(lái)藥審乃至藥監改革大框架下更有指向性的措施。以“破舊立新”四字形容，此前“破”字當頭，而現在更多的是在“立”字上。這是政策落地應有的樣子。

       行業(yè)企盼了很久的愿望終于實(shí)現，身處關(guān)注焦點(diǎn)位置的CFDA也終于能夠回應企盼，并且以前所未有的改革速度和決心，將藥審乃至藥品監管系統的革新從上至下地推行開(kāi)來(lái)。

       CFDA這一年，不容易，也不簡(jiǎn)單。政策指揮棒的威力被展現地淋漓盡致。這一輪改革直接催生了中國本土的創(chuàng )新藥熱潮，也徹底改變了中國醫藥行業(yè)的評價(jià)標準。

       但變化常在，讓變化朝著(zhù)正向作用不斷行進(jìn)，不能只靠一個(gè)人或者一個(gè)部門(mén)。將改革舉措機制化、制度化，將對標先進(jìn)理念深入監管者和被監管者的思想與行為，并能上通廟宇，下達江湖，應該是所有人的期待，因為天下皆知：改革之路且行且難且堅持。

       激活藥監

       中國的藥品監管面臨著(zhù)兩個(gè)現實(shí)。

       一個(gè)是產(chǎn)業(yè)現實(shí)，即“多、小、散、亂”普遍存在于中國醫藥產(chǎn)業(yè)，這里有超過(guò)4000家制藥企業(yè)，近1.3萬(wàn)家醫藥批發(fā)企業(yè)和超過(guò)40萬(wàn)家零售藥店，而且它們的發(fā)展水平和規范程度差異巨大。以藥企為例，由于2000年以前藥品由各省負責審批，標準不一，加之2006年前后的審批“大躍進(jìn)”，國內現有1.5萬(wàn)個(gè)藥品品種，所對應的批準文號為16.8萬(wàn)個(gè)，同質(zhì)化嚴重。

       其中，有100個(gè)以上文號的品種為161個(gè)，有50至100個(gè)文號的品種為90個(gè)，最多的品種文號高達800個(gè)以上。而相應的藥品研發(fā)投入，即使到了2016年，全國制藥企業(yè)研發(fā)投入總和仍不及全球制藥企業(yè)一家。

       這意味著(zhù)監管規則和標準在制定的時(shí)候要考慮如何平衡“產(chǎn)業(yè)現狀”。此前，CFDA的監管被批評為“保姆式”監管，原因之一便在于此。并且，這樣的產(chǎn)業(yè)現實(shí)還意味著(zhù)巨大的監管壓力。

       另一個(gè)是監管現實(shí)，即國家財政傾斜力度有限，部門(mén)編制很難增加，這意味著(zhù)要考慮改革所需要的智力和財力支持從哪里獲得以及改革的縱深到何種程度的問(wèn)題。與此同時(shí)，相關(guān)部委之間的配合協(xié)作仍然沒(méi)有取得更大進(jìn)展。

       兩個(gè)現實(shí)相互作用之下，CFDA的表現以“穩”為主。2013年CFDA由副部級升級為正部級，外界期待被重新點(diǎn)燃。兩年之后，畢井泉出任CFDA局長(cháng)。

       彼時(shí)，外界對于這位沒(méi)有醫藥專(zhuān)業(yè)背景的新局長(cháng)的好奇和期待就是：他會(huì )改變中國藥品監管的現狀嗎？

       CFDA官網(wǎng)顯示，畢井泉1955年9月出生，1982年2月北京大學(xué)經(jīng)濟學(xué)系畢業(yè)，后進(jìn)修為北京大學(xué)中國經(jīng)濟研究中心高級管理人員工商管理碩士。在出任CFDA局長(cháng)之前，擔任國務(wù)院副秘書(shū)長(cháng)7年，并有在發(fā)改委系統工作26年的經(jīng)歷，職位至發(fā)改委副主任。

       這是一張對于中國醫藥行業(yè)參與者來(lái)說(shuō)比較陌生的面孔，但現在卻可能會(huì )被永遠銘記。因為他的到來(lái)激活了CFDA，進(jìn)而激活了整個(gè)中國醫藥產(chǎn)業(yè)。

       在2016年10月底，CFDA曾召集12家本土藥企企業(yè)家進(jìn)行了一次內部座談，CFDA局長(cháng)畢井泉、副局長(cháng)吳湞、副局長(cháng)、藥品安全總局孫咸澤、化藥注冊司司長(cháng)王立豐、審核查驗中心主任丁建華、藥品審評中心主任許嘉齊等12名總局相關(guān)領(lǐng)導出席。

       畢井泉在會(huì )上鼓勵在座企業(yè)將自己在國際注冊實(shí)踐中的經(jīng)驗與CFDA分享，以緩解CFDA人力有限的情況。CFDA各個(gè)部門(mén)都在加班加點(diǎn)，從一個(gè)層面印證了，隨著(zhù)這位新局長(cháng)的到來(lái)和藥監新政的頒布，他們在主客觀(guān)因素的刺激下都行動(dòng)了起來(lái)。

       經(jīng)過(guò)兩年多的改革實(shí)踐，可以總結出畢井泉執掌下的新時(shí)期CFDA監管思路的五個(gè)特點(diǎn)：明確企業(yè)作為責任主體的身份，監管方逐漸退回至規則制定者的角色；逐步建立基于風(fēng)險的藥品監管體系，強調事中和事后管理；明確鼓勵創(chuàng )新、提高藥品質(zhì)量的政策取向，嚴懲違法違規行為；逐步建立公開(kāi)、透明的溝通機制，強調業(yè)界和社會(huì )參與；加速與國際監管標準接軌。

       這些都在釋放一個(gè)信號：回到藥品監管的本質(zhì)—保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控。在2017年8月召開(kāi)的第十一屆藥典委員會(huì )成立大會(huì )暨第一次全體會(huì )議上，畢井泉主動(dòng)拋出了“為什么要改革？”和“怎么改革？”兩個(gè)問(wèn)題。

       為什么要改革？“一是藥品可及性基本解決，但質(zhì)量療效上有差距。二是藥品研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)銷(xiāo)生態(tài)出了問(wèn)題。研發(fā)中數據不真實(shí)、不完整的現象；生產(chǎn)加工過(guò)程中擅自更改工藝、摻雜使假、偷工減料的現象，數據不完整、不真實(shí)、不可靠、不可溯源的現象；經(jīng)銷(xiāo)過(guò)程中夸大宣傳、無(wú)科學(xué)依據地亂吹牛的現象，屢見(jiàn)不鮮，屢禁不止。三是審評和監管力量薄弱。與制藥產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展相比，我們的監管隊伍人員嚴重缺乏，能力不足，難以實(shí)施有效監管，漏洞死角很多。對存在的問(wèn)題認識到了，但解決起來(lái)困難重重，心有余力不足。四是申請積壓，效率低下。這是前三個(gè)問(wèn)題交織的必然結果。”畢井泉說(shuō)。

       怎么改革？畢井泉列出了四個(gè)核心政策文件和兩個(gè)關(guān)鍵工作。四個(gè)文件分別為2015年8月國務(wù)院印發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》、2016年2月國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)》、2017年2月國務(wù)院印發(fā)的《“十三五”國家藥品安全規劃》、2017年7月由中央全面深化改革領(lǐng)導小組審議通過(guò)、10月08日國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》。兩個(gè)關(guān)鍵工作則是2015年11月全國人大常委會(huì )批準10個(gè)省市開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和2016年6月經(jīng)國務(wù)院批準CFDA加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )（ICH）。

       “改革總體目標就是與國際接軌”，畢井泉說(shuō)，“藥品上市的基本標準就是新藥要‘全球新’，仿制藥要與原研藥質(zhì)量療效一致。而改革既包括今后上市藥品如何審評審批，也包括對以前批準上市藥品的評價(jià)和清理。規定期限通不過(guò)評價(jià)的要退市。長(cháng)期不生產(chǎn)的、自行改變工藝的、沒(méi)有履行上市后研究和藥物警戒責任的、安全性有效性質(zhì)量穩定性存在問(wèn)題的，要清理、糾正，性質(zhì)嚴重的要退市。”

       階段性成果

       畢井泉來(lái)了，很多以前的問(wèn)題解決了。

       2017年6月22日，在第十二屆全國人民代表大會(huì )常務(wù)委員會(huì )第二十八次會(huì )議上，畢井泉作為CFDA局長(cháng)就國務(wù)院藥品管理情況做報告。在報告中，藥品審評審批制度改革被單列為第二部分，關(guān)鍵詞是成效，共有六個(gè)內容：基本消除了藥品注冊申請積壓；一批新藥優(yōu)先獲準上市；開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)；提高藥物臨床研究質(zhì)量；提高審評審批透明度；開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。

       據畢井泉介紹，截至報告期內，等待審評的藥品注冊申請已由2015年高峰時(shí)的22000件降至6000件，化學(xué)藥和**臨床試驗申請、中藥各類(lèi)注冊申請已實(shí)現按時(shí)限審評。而根據2017年12月23日，CFDA副局長(cháng)孫咸澤在2017年北京藥學(xué)年會(huì )上公布的最新消息，等待審評的藥品注冊申請減少至不到4000件，“我們可以宣布，藥品注冊申請積壓?jiǎn)?wèn)題，已經(jīng)基本上解決”。

       通過(guò)建立優(yōu)先審評制度，一批“全球新”藥物獲準進(jìn)入臨床，一批創(chuàng )新藥物和臨床急需藥物獲準上市。根據孫咸澤公布的數字，目前已經(jīng)有353個(gè)藥品注冊申請被納入了優(yōu)先審評通道，其中40個(gè)是兒童用藥。

       而關(guān)于一致性評價(jià)工作，畢井泉在報告中表示，已發(fā)布配套文件19個(gè)，受理仿制藥參比制劑備案5111個(gè)。根據官方數字，目前配套文件共發(fā)布25個(gè)，受理的仿制藥一致性評價(jià)品種為70個(gè)，仿制藥參比制劑更高達近6000個(gè)，并且在持續增加中，BE備案已經(jīng)有289個(gè)。

       對于臨床試驗管理，畢井泉指出，通過(guò)2015年7月以來(lái)的臨床試驗數據核查，對203個(gè)注冊品種、463家臨床試驗機構開(kāi)展現場(chǎng)檢查，對其中涉嫌數據造假的27個(gè)品種、11個(gè)臨床試驗機構及合同研究組織(CRO)予以立案調查，企業(yè)自查主動(dòng)撤回和核查不予批準的注冊申請1323個(gè)。

       而對于過(guò)去一年，從孫咸澤的表述可以看出CFDA繼續維持重拳：185個(gè)檢查組，313個(gè)藥品注冊申請中的藥物臨床實(shí)驗數據被核查，其中35個(gè)注冊申請不予通過(guò)，包括臨床機構和CRO在內的11個(gè)單位被立案查處。

       審評審批透明度提高的依據則是，藥品注冊的受理、技術(shù)審評、產(chǎn)品檢驗和現場(chǎng)檢查標準與相關(guān)技術(shù)要求都已全面公開(kāi)，截至報告期內已發(fā)布11期批準上市藥品公告，并已從2016年10月起公開(kāi)新藥綜合審評報告。而關(guān)于上市許可持有人制度的最新進(jìn)展，據孫咸澤介紹，截至12月23日，CFDA一共收到注冊申請560個(gè)，目前正在向全國人大申請，將MAH制度全國攤開(kāi)，“所有的持有批準證號的企業(yè)，都可以作為上市許可持有人”。

       在上述內部座談會(huì )上，一位與會(huì )的本土藥企創(chuàng )始人這樣說(shuō)到：“其實(shí)越嚴格，企業(yè)越努力。每個(gè)企業(yè)都希望不被管，但好的監管可以幫企業(yè)，只要政策條例是持續的。”將改革成果保留下來(lái)已經(jīng)在CFDA和業(yè)界之間成為共識，而方式就是把要求上升為制度和標準，乃至法律。這也是畢井泉所做報告的第一部分內容。

       在藥品研發(fā)和注冊管理方面，CFDA已經(jīng)頒布10多個(gè)配套文件和120余個(gè)技術(shù)指導原則，形成以藥品注冊管理辦法為核心的注冊管理制度體系，同時(shí)還設立優(yōu)先審評、特殊審評通道，加速創(chuàng )新藥、臨床急需藥品的審評審批。此外，開(kāi)展藥品上市前生產(chǎn)現場(chǎng)檢查、臨床試驗數據自查核查已經(jīng)成為常規動(dòng)作，打擊研究數據造假，保障研究結果的真實(shí)性和可靠性。

       在加強藥品生產(chǎn)監管方面，中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規范(GAP)認證被正式取消，而藥品生產(chǎn)管理規范（GMP）認證職責也正式下放到省級層面，從而讓CFDA可以將監管資源用以加強現場(chǎng)檢查和抽樣檢驗，強化事中事后監管。在加強藥品流通監管方面，實(shí)施藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規范(GSP)認證，探索建立以企業(yè)為主體的藥品追溯體系。

       在加強藥品監管法規制度建設方面，以中國藥典和局頒、部頒標準為主要內容的國家藥品標準體系已完成建立。現行2015年版中國藥典涵蓋中藥、化學(xué)藥、生物制品和藥用輔料等標準，增加和修訂了主要檢測方法應用指導原則。由此為全面控制藥品質(zhì)量奠定標準基礎，更重要的是建立起以藥品管理法為核心的藥品安全法律法規制度體系。

       第十一屆藥典委員會(huì )成立大會(huì )暨第一次全體會(huì )議上，畢井泉把“充分認識藥品標準的極端重要性”放在了講話(huà)的第一部分，其中他引用了一句話(huà)——“誰(shuí)制定標準，誰(shuí)就擁有話(huà)語(yǔ)權；誰(shuí)掌握標準，誰(shuí)就占據制高點(diǎn)”，用以闡述標準對于產(chǎn)品質(zhì)量的決定性作用。

       在新一屆藥典委員會(huì )成立、2020年版藥典全面啟動(dòng)編制的當口，畢井泉跟與會(huì )者強調編制藥典的目的是“鼓勵好藥、淘汰差藥、識別劣藥假藥”，“在藥典修訂中體現改革成果，為改革創(chuàng )新服務(wù)，因為2015年以來(lái)，改革已不限于審評審批，逐步拓展為藥品監管制度的全面變革”。

       “推動(dòng)修訂藥品管理法等法律法規”正是下一步藥監工作的重點(diǎn)之一。藥品管理法修訂已列入第十二屆全國人大常委會(huì )五年立法規劃，并且在2013年就已正式啟動(dòng)。在畢井泉的陳述中，進(jìn)一步加強過(guò)程監管、強化企業(yè)主體責任、完善與藥品違法行為危害后果和惡劣影響相匹配的懲處措施都會(huì )作為修訂建議內容提交全國人大審議。

       挑戰

       結合畢井泉在2016年10月內部座談會(huì )上的發(fā)言以及2017年6月向全國人大常委會(huì )所做的報告分析下會(huì )發(fā)現，當下對于CFDA來(lái)說(shuō)，人員短缺和部委統一協(xié)作仍需加強應該是對于改革深入推進(jìn)過(guò)程中兩個(gè)最現實(shí)的挑戰。

       在報告中，畢井泉指出，目前食品藥品審核查驗中心（CFDI）編制和全國具備資質(zhì)的專(zhuān)職檢查員相對較少，與監管600多家臨床試驗機構、4000多家藥品生產(chǎn)企業(yè)、在產(chǎn)和進(jìn)口5萬(wàn)?6萬(wàn)個(gè)藥品批準文號的任務(wù)相比，力量總體不足。基層監管隊伍專(zhuān)業(yè)人員少，難以適應藥品物流、分銷(xiāo)、零售監管需要。而在2017年兩會(huì )期間，畢井泉在“兩會(huì )部長(cháng)通道”接受采訪(fǎng)時(shí)表示，藥品審評中心（CDE）人數過(guò)少是導致新藥在中國上市慢的主要原因之一。

       針對這一問(wèn)題，現在的解決方案是讓CDE和CFDI通過(guò)政府購買(mǎi)第三方服務(wù)的形式，向社會(huì )招聘專(zhuān)業(yè)人才。就在2018年1月，兩個(gè)部門(mén)相繼發(fā)布辦公地點(diǎn)搬遷的消息，原因正是為即將擴張的人員規模準備更大的辦公空間。然而，CFDA能提供給醫藥專(zhuān)業(yè)背景的人才的薪酬相較于企業(yè)仍存在很大差距。畢井泉在座談會(huì )上透露：“現在編制之外的人，都是按市場(chǎng)價(jià)招聘的。但是即使是市場(chǎng)價(jià)，實(shí)際上我們出的價(jià)并不高。”

       而對于大批新藥進(jìn)入臨床階段所面臨的資源、效率和質(zhì)量問(wèn)題，以及即將上市的一批新藥和通過(guò)仿制藥一致性評價(jià)的品種在上市后所面臨的醫保報銷(xiāo)和招標采購的潛在擔憂(yōu)，CFDA顯然需要其他部委的協(xié)作和支持。效率和回報是參與座談會(huì )的所有藥企負責人發(fā)言中都會(huì )強調的關(guān)注焦點(diǎn)。

       2016年6月21日全國食品藥品監管工作座談會(huì )暨仿制藥一致性評價(jià)工作會(huì )議上，畢井泉在講話(huà)的最后這樣說(shuō)到：“藥品是治病救命的特殊商品，是各國監管最為嚴格的產(chǎn)品，核心的問(wèn)題是不能有半點(diǎn)虛假。企業(yè)必須為自己的產(chǎn)品質(zhì)量安全負責，對企業(yè)的生死存亡負責。監管部門(mén)必須認真負責，對人民健康負責。這方面我們是有血的代價(jià)的。2015年7月22日開(kāi)展的臨床數據核查，為期近一年，應當認真總結一下有哪些問(wèn)題？企業(yè)、CRO、試驗基地、監管部門(mén)包括省局、總局有哪些責任？有哪些教訓值得汲取？歸結起來(lái)就是一條：監管者與被監管者，都必須樹(shù)立誠實(shí)守信的風(fēng)氣。決不能為了企業(yè)利益，為了地方經(jīng)濟發(fā)展弄虛作假，或對弄虛作假行為視而不見(jiàn)。否則，我們就是對人民犯罪。誠實(shí)守信就是回歸科學(xué)，只有回歸科學(xué)，才有藥品的安全有效，才能讓人民群眾放心，我們才真正算是履職盡責。”

       雖然這次講話(huà)發(fā)生的時(shí)間已經(jīng)過(guò)去一年有余，但它仍然是理解當下中國藥監改革的一個(gè)合適注腳，也提醒著(zhù)每個(gè)參與改革的人應有的姿態(tài)。