華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設計研究所的科研人員已經(jīng)想出了如何應用最初設計的算法來(lái)幫助機器從事一項新的工作：藥物研發(fā)。該算法已經(jīng)幫助科研人員發(fā)現了一類(lèi)被稱(chēng)為大環(huán)肽化合物分子，其具有非常吸引人的成藥性。
機器的一小步，研發(fā)的一大步
分子生物學(xué)家注意到活細胞內的許多分子可以被認為是具有樞軸點(diǎn)或自由度的鏈，類(lèi)似于小型機器人的手臂。這些分子根據化學(xué)規律彎曲和扭轉，肽和它們拉長(cháng)的蛋白質(zhì)通常必須采用精確的三維結構才能起作用。準確地預測肽和蛋白質(zhì)的復雜形狀，使得我的科學(xué)家能夠理解它們是如何工作的。
雖然大多數肽形成直鏈，但有一類(lèi)肽稱(chēng)為大環(huán)肽，整體為環(huán)形，這種形狀提供了與眾不同的藥理學(xué)優(yōu)勢。 環(huán)狀結構沒(méi)有軟鏈靈活，這使得大環(huán)性質(zhì)極其穩定。而且由于它們缺乏自由端，有些可以抵抗化合物在體內的快速降解 - 這是攝取肽類(lèi)的另一種常見(jiàn)途徑。
如上圖所示：大環(huán)類(lèi)有一個(gè)圓形的"主鏈"（粗線(xiàn)顯示）和許多"側鏈"（如細線(xiàn)所示）。左圖中的大環(huán)化合物為環(huán)孢菌素，它是從真菌中篩選而來(lái)。右圖的化合物是在電腦上設計的結構。
天然的大環(huán)類(lèi)化合物例如環(huán)孢菌素是迄今為止確定的非常有效的治療藥物之一。它們既有小分子藥物（如阿司匹林）的穩定性?xún)?yōu)勢，又有赫賽汀等大分子抗體藥物的特異性。制藥行業(yè)的專(zhuān)家認為，這類(lèi)藥用化合物雖然目前價(jià)值不高，確有很大潛力。
一篇Science文章的主要作者Gaurav Bhardwaj說(shuō)："自然界中的大環(huán)化合物存在著(zhù)巨大的多樣性，無(wú)論是在細菌、植物還是哺乳動(dòng)物中，大自然已經(jīng)讓它們進(jìn)化出屬于自己的特殊功能。"事實(shí)上，許多天然的大環(huán)類(lèi)化合物是毒素。例如，環(huán)孢菌素表現出抗真菌活性，所以在臨床中也可以當做一種強大的免疫抑制劑，使其應用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療或防止移植器官時(shí)的排斥作用。
研發(fā)新的大環(huán)類(lèi)藥物的常見(jiàn)策略涉及將藥學(xué)上有利的特征嫁接到本來(lái)既安全又穩定的天然大環(huán)骨架上。當它起作用時(shí)，效果會(huì )非常好，但是我們可以放心使用的成藥性?xún)?yōu)秀的化合物結構數量有限。換句話(huà)說(shuō)，藥物設計者在制造新的大環(huán)藥物時(shí)只能獲得少數幾個(gè)起始結構。
為了創(chuàng )造更多可靠的起始結構，他的團隊使用廣義的運動(dòng)學(xué)閉合 - 機器聯(lián)合算法，用來(lái)探索大環(huán)化合物可以采用的可能的構象或結構。
小手機，大智慧
這就像一把鑰匙，大環(huán)類(lèi)的確切結構很重要。建立一個(gè)理想的構象，你可以解鎖一個(gè)新的治療方法。
該文章的另一主要作者Vikram Mulligan指出，對現實(shí)構象進(jìn)行建模是大環(huán)類(lèi)化合物設計中最難的部分之一。但是，由于機器人啟發(fā)式算法的效率，團隊能夠以相對較低的計算成本來(lái)設計出合理構象，目前已經(jīng)接近完成樣本開(kāi)發(fā)。
實(shí)際上，該算法非常有效，以至于大部分工作并不需要超級計算機來(lái)進(jìn)行，就像分子工程領(lǐng)域通常的情況一樣。相反，成千上萬(wàn)的屬于志愿者的智能手機被聯(lián)網(wǎng)在一起，形成一個(gè)分布式計算網(wǎng)格，通過(guò)科學(xué)的計算分配到各個(gè)可管理的設備中。
隨著(zhù)各種智能手機的參與和機器算法的科學(xué)運算，該團隊研究的成果就是設計出了數百個(gè)從未見(jiàn)過(guò)的大環(huán)類(lèi)化合物。當在實(shí)驗室中化學(xué)合成這些化合物后，測試結果顯示有九種實(shí)際上可采用的結構。換句話(huà)說(shuō)，智能手機能夠精確地渲染分子，科學(xué)家現在可以?xún)?yōu)化其具體結構，以產(chǎn)生新的靶向藥物。
研究小組估計，由于算法和機器的參與，可以用作藥物設計起始結構的大環(huán)化合物的數量已經(jīng)從不到10個(gè)增加到超過(guò)200個(gè)。許多新設計的大環(huán)化合物都含有在生物學(xué)中從未見(jiàn)過(guò)的化學(xué)特性。
迄今為止，大環(huán)肽類(lèi)藥物已經(jīng)顯示出了與癌癥、心血管疾病、炎癥和感染疾病作斗爭的潛力。由于機器算法、智能手機和一些跨學(xué)科的思想和技術(shù)，患者可能很快就會(huì )從這些潛在化合物中受益。
參考來(lái)源：
1.How robot math and smartphones led researchers to a drug discovery breakthrough
2.Comprehensive computational design of ordered peptide macrocycles. Science, 15 Dec 2017, 358(6369):1461-1466
作者簡(jiǎn)介：瀟瀟雨，藥物研發(fā)從業(yè)者，藥劑小碩一枚，專(zhuān)注于藥物調研、新藥動(dòng)態(tài)、企業(yè)跟蹤和學(xué)術(shù)前沿。
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