1引言

       仿制藥活性成分的吸收速率和程度與參比制劑相同則兩種藥品是生物等效的（21 CFR 320.1(e) and 320.23(b)）。人體生物等效性（BE）研究是確保仿制藥與參比制劑（RLD）等效的優(yōu)選方法。體內BE研究需要在制藥、倫理、臨床、藥代動(dòng)力學(xué)、分析和統計方面精心設計。實(shí)際上通常難以招募患者進(jìn)行體內研究，如病例少或病情發(fā)展快的癌癥。可用體外試驗代替BE研究來(lái)證明仿制藥與參比制劑生物等效。

       FDA應用BCS的原理將體外試驗作為口服速釋制劑BE豁免的一個(gè)工具。此法的原理是藥物的溶解性和滲透性及藥品的溶出度這三個(gè)因素決定了口服藥物在吸收部位的吸收速度和程度。BCS I類(lèi)藥物具有高溶解性和高滲透性，如果將BCS I類(lèi)的藥物制成相對于胃排空快的速釋制劑，且不含影響藥物吸收和胃腸道轉運的賦形劑，則可豁免BE研究。

       FDA于1995年開(kāi)始實(shí)施BCS模式作為監管工具，當時(shí)發(fā)布了速釋制劑（IR）放大生產(chǎn)和批準后變更（SUPAC）指南，在該指南中介紹了高溶解性和高滲透性藥物的監管。1995年至2000年生物豁免僅限于該藥品的放大或其他變更的補充。2000年8月FDA發(fā)布BCS指南，擴大了對含有BCS I類(lèi)藥物的口服速釋制劑的監管考慮。FDA在該指南中進(jìn)一步闡述了高滲透性藥物的定義。

       含BCS I類(lèi)的藥品，仿制藥辦公室（OGD）鼓勵申請人申請豁免體內BE研究，并提供關(guān)于藥物高溶解性和高滲透性、藥物在胃腸道中的穩定性和藥物快速溶出的相關(guān)文件，詳見(jiàn)BCS指南。OGD已經(jīng)審查和批準了幾種抗多源性腫瘤藥物基于BCS的BE豁免申請。對于抗腫瘤藥物，考慮到進(jìn)行體內BE研究的復雜性，基于BCS的BE豁免具有許多優(yōu)點(diǎn)。對于具有細胞**的抗腫瘤藥物也是如此。通常在健康志愿者體內進(jìn)行細胞**藥物的研究是不道德的。21 CFR 320.31文件指出仿制藥研究企業(yè)在進(jìn)行BE研究之前需要提交一份臨床新藥（IND）申請審查（也稱(chēng)為Bio-IND）。如果人體內研究設計不安全，OGD在審查Bio-IND后出于安全考慮會(huì )讓臨床試驗暫停。抗腫瘤藥物的研究需要在多個(gè)臨床試驗點(diǎn)進(jìn)行，以便招募足夠數量的患者。此研究受試者之間的變異性較高，不良事件較多，甚至會(huì )有患者死亡。

       本文分享了OGD對BCS I類(lèi)藥物的BE豁免監管經(jīng)驗，特別是抗腫瘤藥物。討論了這類(lèi)藥物推遲批準的問(wèn)題。基于BCS的BE豁免除了降低研發(fā)成本和縮短研發(fā)時(shí)間外，預計還可以縮短審查和批準的時(shí)間來(lái)減少監管負擔，但是很多申請人似乎錯過(guò)了機會(huì )。因此把出現的問(wèn)題拿出來(lái)便于降低抗癌藥物的仿制成本和保證治療效果等效以便于盡快獲得批準。

       2方法

       本文對過(guò)去10年提交的新藥申請（NDAs）和簡(jiǎn)略新藥申請（ANDAs）進(jìn)行了調查，其中包括對BCS I類(lèi)的豁免要求。包括多種適應癥的藥物，如治療癲癇、癌癥、焦慮、癡呆、惡心、嘔吐等藥物。根據對BCS I類(lèi)數據的審查，確定了藥物評估和研究中心（CDER）認定的至少有4種不同的藥物有資格獲批基于BCS的BE豁免。還發(fā)現一種用于治療癌癥的藥物，其仿制藥申請者已經(jīng)申請了基于BCS的BE豁免，但由于信息不足，申請的BE豁免尚未定論。這五種仿制藥，一個(gè)ANDA是基于BCS豁免的，而另一些則進(jìn)行了人體內BE研究（即基于非BCS的）。我們評估了每個(gè)申請的審評周期，確定了這些研究中的常見(jiàn)缺陷，并比較了基于BCS和基于非BCS的ANDAs之間的審評過(guò)程。

       3結果與討論

       CDER審評了提交的數據評估了55種口服速釋固體制劑的數據，55種藥物中的41種產(chǎn)品符合基于BCS的BE豁免要求。41種藥物中有4種（約10%）是抗癌藥，相比之下，WHO的基本藥物清單中有21種為BCS I類(lèi)，只有1種是抗癌藥物。

       迄今為止，OGD已經(jīng)通過(guò)了我們的調查確定的4種抗癌藥物的ANDAs。在這49份申請中，30份ANDAs（60%）有體內的BE研究數據，數據顯示在禁食或進(jìn)食條件下和參比制劑等效。其他19個(gè)ANDAs（40%）的申請人偏向基于BCS的BE豁免方法，提交了3種體外檢測數據：滲透性、溶解性和溶出。

       如果ANDA申請人在提交的文件中提供了足夠的信息和數據支持仿制藥的生物等效性，那在一個(gè)審評周期內，FDA可以在生物等效性要求方面接受申請。但是如果提交的信息不充分或者數據不足以支持生物等效性，FDA會(huì )向申請人寄出數據不足的回復信，并要求提供更多的數據信息，這會(huì )導致多周期審評和延遲批準申請。

       對于有體內BE研究的30個(gè)藥品申請，23個(gè)ANDAs已評估完，并且這23個(gè)ANDA中的11個(gè)的生物等效性研究可以接受，僅需要一個(gè)BE審評周期。這占了這一類(lèi)申請總數的將近一半（48%）。相比之下，包含體外BCS相關(guān)研究和基于BCS的BE豁免的19個(gè)申請，其中11個(gè)ANDAs已審評完，只有1個(gè)ANDA（占已審評總申請的9%）包含完整、合適的BCS相關(guān)信息且能在一個(gè)審評周期內完成BE部分的審評。而其他10個(gè)ANDAs經(jīng)歷了2~5個(gè)審評周期。

       下面討論的案例中可以找到與具有體內BE研究的藥物審評周期（48%在第一個(gè)審評周期內即可接受）相比大部分基于BCS的BE豁免申請審評周期（在第一個(gè)審評周期內可接受的不足10%）較長(cháng)的部分原因。每個(gè)案例都涉及不同的藥物。下面的案例研究突出了審評不同的ANDAs時(shí)發(fā)現的主要問(wèn)題。

       案例1：

       基于BCS I類(lèi)抗腫瘤藥物的BE豁免。該藥為前體藥物，在體內轉化為活性代謝產(chǎn)物后發(fā)揮作用，其滲透性可能會(huì )受轉化機制和轉化部位影響。由于缺乏該藥物在體內的代謝轉化的位置及機制的具體信息，無(wú)法根據體外試驗數據批準前體藥物的BE豁免申請。FDA的BCS指南描述了對前體藥物和活性代謝物進(jìn)行體外研究的注意事項，因此該申請人應再提交所有活性代謝物的體外試驗數據。

       案例2：

       基于BCS的細胞**的仿制藥的BE豁免申請，申請人僅提交了體外溶出數據支持BE豁免申請。申請人僅靠已發(fā)表的文獻支持藥物具有高溶解性和高滲透性，而未進(jìn)行溶解性和滲透性研究。審評中心不接受采用已發(fā)表的文獻作為基于BCS的BE豁免證據的申請。文獻中可能不含測試機構對研究做出判斷的必要細節，而無(wú)法驗證同行的文獻，因此審評中心建議申請人提供溶解性和滲透性的研究數據，詳見(jiàn)CDER工業(yè)指南。

       案例3：

       申請人引用了RLD標簽中的信息作為高滲透性的證據，且提交了體外試驗數據支持該藥為高溶解性和藥品快速溶出。穩定性試驗數據顯示該藥在胃腸道的某些pH條件下不穩定。為了達到基于BCS的BE豁免的目的，FDA認為藥物體外數據證明藥物在胃腸道中穩定且藥物在人體的吸收率至少達到90%，則可認為該藥具有高滲透性。審評中心認為雖然藥物在胃腸道某一pH值時(shí)不穩定，但申請人未在提交的文件中提供證據證明符合基于BCS的BE豁免的要求。

       為了獲得基于BCS的BE豁免資格，審評中心需要審評藥品在胃腸道中不同pH環(huán)境中是否能快速溶出。此時(shí)，申請人提供在多種溶出介質(zhì)（0.1 N HCl溶液、pH4.5緩沖溶液和pH6.8緩沖溶液）中進(jìn)行溶出測試得出數據，該藥能在一些pH溶液中快速溶出，但不是在所有pH值的介質(zhì)中快速溶出。由于藥物制劑中的輔料在低轉速時(shí)引起錐體效應，導致藥物不能完全溶出，審評中心要求申請人使用指南中建議的USP裝置開(kāi)發(fā)一種更合適的溶出方法證明該藥品能快速溶出。

       除了上述案例中討論的主要缺陷之外，還在這些案例中發(fā)現了其他常見(jiàn)的缺陷。這些缺陷主要與提交的資料不完整有關(guān)，如果多加注意就可以避免這些缺陷。按照研究類(lèi)型分類(lèi)，將這些缺陷總結在表1中。

       以上三個(gè)案例反映了基于BCS的BE豁免申請與ANDA申請一起提交時(shí)反復出現的問(wèn)題。

       雖然這些案例研究中的問(wèn)題是在對抗腫瘤藥物的審評時(shí)發(fā)現的，但是OGD的經(jīng)驗表明這些問(wèn)題不只出現在特定的某一類(lèi)藥物中，一般適用于將體外滲透性、溶解性和溶出曲線(xiàn)測試應用到基于BCS I類(lèi)的BE豁免仿制藥。大多數批準時(shí)間推遲與數據存在問(wèn)題（高變異性、重復性不好）、檢測方法不合適、缺乏研究的支持信息（如溶解度、滲透性和溶出測定方法以及藥物或活性代謝物定量分析方法的方法學(xué)驗證報告）有關(guān)。

       上述案例在申請基于BCS的BE豁免建立生物等效性時(shí)突出了一些需要考慮的因素，如：前藥的轉化位點(diǎn)是在腸道還是在腸道吸收以后的其他部位，可能需要對活性代謝物進(jìn)行體外滲透性研究。前藥和藥物的溶解性數據也是非常重要的。這些信息應與申請文件一起提交并且應避免修改申請。當數據不支持藥物的穩定性或藥物在所有pH條件下快速溶出亦或藥物以被動(dòng)擴散的方式通過(guò)滲透膜時(shí)，申請人應該考慮為什么ANDA仍然應該考慮基于BCS的BE豁免。

       相比之下，申請人進(jìn)行抗腫瘤藥物體內BE試驗的挑戰主要是臨床試驗設計和實(shí)施，因為細胞**和其他具有嚴重**的藥物的BE研究一般在患者體內進(jìn)行而不是在健康志愿者體內進(jìn)行。研究方案需要確保試驗設計充分和患者的安全。FDA法規要求申請人在開(kāi)始進(jìn)行細胞**藥物的BE研究之前需要提交Bio-IND，并對提交的Bio-IND試驗方案進(jìn)行審評和提出指導意見(jiàn)。FDA還對提交的非細胞**藥物的研究方案提出了意見(jiàn)和指導。對于案例2和3中確定的原料藥，FDA已經(jīng)審評了幾個(gè)研究方案（其中一些是在Bio-INDs中提交的），并對研究方案的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行了指導，包括以下內容：

       （1）試驗對象選擇

       由于嚴重的細胞**，建議在患者體內進(jìn)行研究。試驗人群應與創(chuàng )新藥的標簽中描述目標患者人群及適應癥相對應。由于很難招募目標患者，因此申請人可以在多個(gè)臨床機構和多組進(jìn)行研究。

       （2）劑量選擇

       為了讓患者參與研究而修改或中斷患者的治療劑量方案是不道德的，因此研究建議的劑量對于患者的個(gè)體給藥方案是特定的。不建議對此進(jìn)行標準化要求，但患者可以在一個(gè)劑量范圍內選擇。每個(gè)患者在所有研究時(shí)間內接受的相同的劑量，以避免難以解釋研究數據。

       （3）給藥方案、采樣時(shí)間和清除期

       在藥物標簽中描述的治療指南應對給藥方案提出建議，還應考慮藥物的消除速率和半衰期等藥代動(dòng)力學(xué)參數以確保選擇合適的采樣時(shí)間和清除期。

       （4）空腹或進(jìn)食

       這些建議是基于RLD標簽中的描述。一般來(lái)說(shuō)OGD建議在空腹和進(jìn)食條件下進(jìn)行BE研究，但是有時(shí)候由于安全問(wèn)題而妨礙了在這兩種條件下進(jìn)行BE研究。對于腫瘤患者預計會(huì )伴有高血壓、糖尿病或高膽固醇等疾病，讓這些患者食用高脂肪食物后進(jìn)行治療研究是危險的或不道德的。并且厭食癥患者可能不會(huì )將全部食物吃完而導致整體數據難以解釋?zhuān)虼薕GD同意讓患者食用改性膳食物后進(jìn)行研究。

       （5）合用藥物

       建議不要與非研究藥物一起服用，應考慮非研究性藥物的藥理學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)可能會(huì )降低研究藥物的清除率，并且藥物之間可能相互作用。

       （6）統計學(xué)考慮

       如果在多個(gè)試驗點(diǎn)或多個(gè)分組進(jìn)行研究，則建議在統計模型中測試這些變量帶來(lái)的影響。

       與上述基于BCS的BE豁免的ANDAs相比，非基于BCS的ANDAs缺陷相對較少，可能是在審評Bio-INDs之后（進(jìn)行臨床研究之前）審評中心提出了建議。

       我們調研了與上述案例具有相同藥物的申請，確定了體內研究的缺陷。與案例1相關(guān)的藥物ANDAs中沒(méi)有進(jìn)行BE研究。OGD已經(jīng)審評了至少5個(gè)ANDAs，其中包括與案例2和案例3有關(guān)的藥物體內BE研究數據。其中兩個(gè)ANDAs的BE研究在第一審查周期內就可以通過(guò)，其他三個(gè)ANDAs存在缺陷但也是可忽略的，這三個(gè)ANDAs中的兩個(gè)藥物的缺陷：一個(gè)是分析報告中缺少信息和一個(gè)與臨床報告有關(guān)。

       經(jīng)驗表明，在一個(gè)審查期內，大多數非基于BCS的ANDAs的BE研究足夠充分，這些ANDAs的審批時(shí)間較短（提交ANDAs之前和Bio-INDs的時(shí)間也考率在內）。

       4結論

       基于BCS的BE豁免可以免做生物等效性研究，要求藥品是符合指南中的某些標準的速釋制劑。只有在審評申請材料的數據之后FDA才能對BE豁免的申請作出決定。FDA的BCS指導原則旨在幫助速釋口服固體制劑的申請人豁免BA或BE研究。希望以上案例可以幫助申請人避免上述案例中的問(wèn)題，根據指南的要求進(jìn)行研究并提交完整的高質(zhì)量的申請資料。

       5聲明

       本文為作者個(gè)人觀(guān)點(diǎn)，不代表FDA的官方觀(guān)點(diǎn)和政策。