一、概述

       1984年國會(huì )通過(guò)了《藥品價(jià)格競爭和專(zhuān)利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment），修訂后 的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》505部分為新藥申請提供了三條路徑：

       505(b)(1)：申請包含完整安全性和有效性研究報告

       505(b)(2)：申請包含完整安全性和有效性研究報告，但至少有部分信息來(lái)源于非申請者開(kāi)展或申請者無(wú)權引用的研究。

       505(j) ：申請包含信息證明擬申報藥物與參比制劑有著(zhù)完全相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑、標簽信息、質(zhì)量、特性和適應癥等。

       505(b)(1)和505(b)(2)被稱(chēng)為新藥申請（NDA），而505(j)則被稱(chēng)為簡(jiǎn)略新藥申請（ANDA）。505(b)(2)申報包括新適應癥、新組合、新處方、新劑型等，類(lèi)似于國內化學(xué)注冊新分類(lèi)的改良型新藥。

       據湯森路透報道，改良型新藥目前已經(jīng)成為全球新藥研發(fā)的趨勢。以美國為例，從2002年到2015年FDA批準的新藥類(lèi)別及數量來(lái)看，在2010年前后發(fā)生了明顯的變化。2010年之前，505(b)(1)占主導，2010年之后，505(b)(2)逐漸呈上升趨勢，并逐漸趕超505(b)(1)，2015年505(b)(2)以46:37的比例超過(guò)505(b)(1)。

       二、2017年FDA批準的新劑型產(chǎn)品

       2017年度，FDA一共批準了29個(gè)新劑型的新藥申請（Type 3 - New Dosage Form）。

       三、部分新劑型簡(jiǎn)介

       1、Vantrela ER（重酒石酸二氫**酮緩釋片）

       Vantrela ER是由仿制藥巨頭梯瓦（Teva）公司開(kāi)發(fā)的具有濫用威懾特性的長(cháng)效阿 片類(lèi)止痛藥，該藥采用梯瓦專(zhuān)利性的濫用威懾技術(shù)開(kāi)發(fā)，可防止藥物成分通過(guò)3種最常見(jiàn)的途徑濫用：口服、鼻內、靜脈注射。

       Vantrela ER適用于疼痛嚴重到需要日常的、全天候的、長(cháng)期的阿 片類(lèi)藥物治療、以及采用其他鎮痛藥無(wú)法有效控制疼痛的管理，但該藥不適用于僅在需要時(shí)臨時(shí)服用。

       梯瓦全球特種藥品部門(mén)總裁兼首席執行官Rob Koremans表示，該公司深刻理解處方藥濫用風(fēng)險是當前醫療保健專(zhuān)業(yè)人員在治療慢性疼痛方面所面對的重大挑戰。盡管沒(méi)有哪種技術(shù)可以完全消除濫用，但該公司開(kāi)發(fā)的濫用-威懾產(chǎn)品仍是一個(gè)重要的進(jìn)步，將為處方醫師提供重要的選擇，來(lái)幫助阻止或減少濫用，同時(shí)讓最需要阿 片類(lèi)治療藥物的患者能夠獲取到所需的鎮痛藥物。

       2、Vyvanse（二甲磺酸賴(lài)右苯 丙 胺咀嚼片）

       2017年1月28日，FDA批準了Shire公司的新劑型Vyvanse咀嚼片（二甲磺酸賴(lài)右苯 丙 胺咀嚼片），用于治療注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）和中度至重度暴食癥（BED）。

       使用二甲磺酸賴(lài)右苯 丙 胺治療，患者最常見(jiàn)的不良反應包括：口干，失眠，心率加快，不安，便秘及焦慮。

       2007年，FDA批準二甲磺酸賴(lài)右苯 丙 胺膠囊（賴(lài)氨酸安非他命，希雷（Shire）公司）用于治療6歲及以上兒童的注意力缺陷伴多動(dòng)障礙。

       2015年，FDA批準Vyvanse膠囊用于中度至重度暴食癥（BED）的治療，這是第一種獲FDA批準的用于治療此類(lèi)疾病的藥物。該病在美國有250萬(wàn)左右的患者，是該治療領(lǐng)域的首藥，解決了無(wú)藥可治的問(wèn)題。中國農村女性暴食癥發(fā)病率為10萬(wàn)分之7，城市女性中為10萬(wàn)分之16.7，而在人口超過(guò)10萬(wàn)的大城市，這一數字為10萬(wàn)分之25.5，所以這個(gè)藥物非常值得關(guān)注。

       2016年4月14日，Shire公司宣布向FDA提交Vyvanse新替代制劑咀嚼片的新藥申請，該制劑適于吞咽或打開(kāi)膠囊有困難的患者。Vyvanse膠囊可整粒吞咽或打開(kāi)將內容物混入水，橙汁或酸奶中服用。Vyvanse咀嚼片將為患者提供另一選擇。在美國，Vyvanse膠囊適用于六歲及以上注意力缺陷/多動(dòng)障礙患者和成人中至重度暴食癥的治療。

       3、XATMEP（甲氨蝶呤口服液）

       Silvergate Pharmaceuticals宣布，2017年4月25日美國FDA批準XATMEP（甲氨蝶呤）口服溶液上市，這是首個(gè)經(jīng)FDA批準的甲氨蝶呤口服溶液。XATMEP用于治療兒科患者的急性淋巴細胞性白血病（ALL）和多關(guān)節性青少年特發(fā)性關(guān)節炎（pJIA）。

       XATMEP是一種葉酸類(lèi)似物代謝抑制劑，適用于多關(guān)節性青少年特發(fā)性關(guān)節炎（pJIA）的兒科患者的活躍性疾病管理，他們對全劑量非甾體抗炎藥（NSAID）的一線(xiàn)治療反應不足或不耐受；也適用于治療急性淋巴細胞白血病（ALL）的兒科患者，作為多期聯(lián)合化療維持方案的一部分。

       XATMEP（甲氨蝶呤）口服溶液的開(kāi)發(fā)主要是為了滿(mǎn)足上述適應癥的需要。它是一種即用型2.5 mg/mL產(chǎn)品，便于藥品劑量的準確性和易于施用。在此之前，沒(méi)有經(jīng)FDA批準的甲氨蝶呤即用型口服液體制劑可供兒科患者使用。醫師需要體表面積（BSA）給藥，而患者展示了吞咽不便、不能服用片劑、以及針刺恐懼癥等困難。XATMEP根據FDA規定在CGMP下生產(chǎn)。它消除了對針頭注射、粉碎或分裂片劑、將片劑復合成液體制劑的進(jìn)一步制備需要。

       Silvergate Pharmaceuticals總裁兼首席執行官的Frank Segrave先生說(shuō)：“XATMEP是一項令人激動(dòng)的產(chǎn)品，它為兒童患者提供了FDA批準的即用型甲氨蝶呤口服液，再無(wú)需針頭、粉碎片劑或混合成液體制劑。作為一家制藥公司，我們繼續專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)安全有效并且易于施用的兒科藥物。”

       XATMEP是一種透明的黃色至橙色口服溶液，每毫升含有2.5毫克甲氨蝶呤（相當于2.74毫克氨甲喋呤鈉/毫升）。 非活性成分包括：純化水，檸檬酸鈉，檸檬酸，對羥基苯甲酸甲酯鈉，對羥基苯甲酸丙酯鈉和三氯蔗糖。含有氫氧化鈉或鹽酸pH調節劑。

       4、ZERVIATE（鹽酸西替利嗪滴眼液）

       2017年5月30日，FDA批準了抗組胺藥西替利嗪的首個(gè)局部眼部制劑（ZERVIATE，鹽酸西替利嗪滴眼液），用于治療與過(guò)敏性結膜炎相關(guān)的眼部瘙癢。

       鹽酸西替利嗪由強生研發(fā)，并于1995年12月8日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，商品名為Zyrtec，劑型為片劑。

       ZERVIATE（鹽酸西替利嗪滴眼液）由法國公司NICOX研究開(kāi)發(fā)。ZERVIATE為無(wú)菌眼用制劑，規格為0.24%，每mL含西替利嗪2.40 mg（等同于2.85 mg鹽酸西替利嗪），輔料組成為：苯扎氯銨0.010％（防腐劑）； 甘油；磷酸氫二鈉; EDTA-2Na；聚乙二醇400； 聚山梨酯80；羥丙甲纖維素；鹽酸/氫氧化鈉（調節pH）； 和注射用水。 ZERVIATE溶液的pH值約7.0，滲透壓約300mOsm / kg。包裝規格：5mL/瓶；7.5mL瓶。Zerviate推薦劑量為1滴，每天2次，間隔約8小時(shí)。

       5、CaroSpir（螺內酯口服懸浮液）

       2017年8月4日，美國FDA最終批準了CMP Pharma公司的新藥申請CaroSpir（螺內酯口服懸浮液，25mg/5mL），這是第一個(gè)也是唯一的FDA批準的利尿劑的口服液體劑型。

       CaroSpir（螺內酯口服懸浮液）用于治療NYHAIII-IV型心力衰竭并降低射血分數以增加存活率，管理水腫并減少住院治療心力衰竭的需要，并且通常與其他療法聯(lián)合使用。CaroSpir也被用作治療高血壓的附加治療，降低其他藥物不能充分控制的成年患者的血壓，并作為綜合性心血管風(fēng)險管理的一部分。最后，CaroSpir用于管理成年肝硬化患者的水腫，當水腫對液體和鈉限制無(wú)反應時(shí)。

       CMP Pharma公司首席執行官Gerald Sakowski說(shuō)：“CaroSpir將為成年患者，包括吞咽困難或不能吞咽的患者提供方便、有效的液體治療選擇。到目前為止，這些患者經(jīng)常接受由醫院配制的螺內酯液體形式藥物治療，這個(gè)復合液體的給藥不一致，長(cháng)期以來(lái)一直是醫生的持續挑戰。”

       6、Mydayis（ 苯 丙 胺單一實(shí)體混合鹽緩釋膠囊）

       2017年6月20日，FDA批準了英國制藥商Shire的長(cháng)效藥物Mydayis（ SHP465，苯 丙 胺單一實(shí)體混合鹽產(chǎn)品），用于13歲及以上注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）患者的治療。Mydayis是一種每日一次的藥物，包含3種不同類(lèi)型的藥物緩釋珠，該藥不適用于12歲及以下兒童ADHD患者。Shire預計，將在今年第三季度將Mydayis推向美國市場(chǎng)。

       Shire公司首席執行官Flemming Ornskov表示，Mydayis是該公司持續耕耘ADHD領(lǐng)域20年來(lái)的最新創(chuàng )新產(chǎn)品，此次批準，將為ADHD群體提供一種每日一次的治療選擇：患者每日服用一顆Mydayis膠囊，從服藥后2-4小時(shí)開(kāi)始見(jiàn)效，并且療效持續時(shí)間能長(cháng)達16小時(shí)。

       7、Lynparza（奧拉帕尼片劑）

       2017年8月17日，美國FDA宣布批準阿斯利康（AstraZeneca）的Lynparza（olaparib）片劑（規格100mg和150mg），用于復發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌、或原發(fā)性腹膜癌成人患者的維持治療。這些患者在先前接受鉑類(lèi)化療后，正處于完全或部分緩解期。

       Lynparza是一種多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑，它可阻斷參與修復受損DNA的酶。這款藥物適用于高度預處理的與BRCA基因缺陷相關(guān)的卵巢癌。早在2014年Lynparza膠囊劑（50mg）已被FDA批準，此次批準的是新片劑劑型。

       膠囊劑推薦的劑量是400毫克，每天服用兩次。可見(jiàn)對于規格只有50mg的膠囊劑而言，患者需要每天服用16粒膠囊。如果增加膠囊劑的規格，膠囊體積將變理更大，更不利于患者的服用，或許是出于這個(gè)問(wèn)題的考慮，新劑型片劑具有單位制劑的劑量更大，體積更小的優(yōu)勢。

       “醫生們在Lynparza的使用上已經(jīng)有了快3年的經(jīng)驗。今天我們很高興帶來(lái)這一重要藥物的新制劑形式，造福更廣大的婦女群體，”阿斯利康全球醫藥開(kāi)發(fā)執行副總裁兼首席醫學(xué)官Sean Bohen博士說(shuō)道：“今日的批準驗證了Lynparza背后10多年的辛勤研究。這款全球首個(gè)PARP抑制劑能讓腫瘤學(xué)家在治療選擇上有更大的靈活性。基于最近與默沙東（MSD）的合作，我們將進(jìn)一步為患者帶來(lái)更多治療方案。”

       8、AMANTADINE（金剛烷胺緩釋膠囊）

       2017年8月24日，美國FDA批準了Adamas Pharmaceuticals的新藥Gocovri（amantadine，金剛烷胺，曾用名ADS-5102）緩釋膠囊，用于治療在接受左旋多巴治療的帕金森病患者的運動(dòng)障礙。這是FDA批準的首款、也是唯一一款用于此適應癥的藥物。

       Gocovri是一款有潛力改善這一狀況的藥物。它含有高劑量（274 mg）的金剛烷胺，每天睡前服用一次可以提供持續一天的高水平金剛烷胺，用于治療一天中會(huì )出現的運動(dòng)障礙。

       “Gocovri的獲批是帕金森病治療領(lǐng)域的一個(gè)重大進(jìn)展，它是首個(gè)獲FDA批準的用于治療帕金森病患者的運動(dòng)障礙的藥物，”堪薩斯大學(xué)醫學(xué)中心的神經(jīng)學(xué)教授兼堪薩斯大學(xué) 醫療 系統帕金森病卓越中心主任Rajesh Pahwa博士表示：“值得注意的是，Gocovri是首款在臨床試驗中被證明可以同時(shí)減少在服用左旋多巴的帕金森病患者的運動(dòng)障礙和‘關(guān)閉’期的藥物。運動(dòng)障礙和OFF時(shí)間的治療在帕金森病醫療管理中仍是未被滿(mǎn)足的需求，Gocovri的獲批是朝這個(gè)方向邁出的重要一步。”

       9、ADZENYS ER（安非他命口服懸浮液）

       2017年9月15日，FDA批準了 NEOS THERAPS INC公司的新藥ADZENYS ER（安非他命口服懸浮液）上市，這是一種新劑型。

       ADZENYS ER是一種延長(cháng)釋放的口服懸浮液，含有大約相等量的立即釋放和延遲釋放的安非他命。ADZENYS ER用于治療6周歲以下注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）患者。

       ADZENYS ER還含有以下非活性成分：純水，山梨醇，丙二醇，黃原膠，天然橙香料，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚苯乙烯磺酸鈉，植物油，檸檬酸三乙酯，對羥基苯甲酸甲酯，檸檬酸，三氯蔗糖，對羥基苯甲酸丙酯， 橙色（FD＆C Yellow No.6）和聚乙二醇。

       ADZENYS ER的濃度為每毫升含安非他命1.25毫克，為淺橙色供應至金黃色，粘稠，不透明的懸浮液，瓶裝，450毫升/瓶裝。

       Neos Therapeutics（NEOS THERAPS INC）公司專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)延長(cháng)釋放藥物遞送技術(shù)平臺（如下圖）和創(chuàng )新的延長(cháng)釋放產(chǎn)品。 其現有技術(shù)能夠開(kāi)發(fā)延長(cháng)釋放藥物的ODT或延長(cháng)藥物釋放的口服懸浮液配方。

       10、Bydureon BCise（艾塞那肽緩釋注射劑）

       2017 年 10 月 23 日，阿斯利康已經(jīng)宣布美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準了 Bydureon BCise(延長(cháng)釋放) 注射劑，這是新劑型 Bydureon 的改進(jìn)劑型，為每周一次，單次劑量自動(dòng)注射，用于 2 型糖尿病成人患者使用一個(gè)或多個(gè)口服藥物且控制飲食和鍛煉后仍無(wú)法控制血糖，幫助其改善血糖控制。

       與其他類(lèi)胰高血糖素多肽 - 1(glp - 1) 受體激動(dòng)劑不同的是，Bydureon BCise 有一個(gè)獨特的、持續釋放的微球傳遞系統，能夠持續提供有效成分，幫助患者達到并保持穩定狀態(tài)。這個(gè)創(chuàng )新劑型的 Bydureon BCise 裝置被證明可以降低血糖水平，同時(shí)對減肥有幫助。

       11、VARUBI（羅拉匹坦注射劑）

       Varubi（Rolapitant）由Tesaro公司開(kāi)發(fā)，是一種NK-1(神經(jīng)激肽-1)受體拮抗劑，該藥有兩種劑型，口服劑型于2015年 9月1日獲得FDA批準，聯(lián)合其他止吐劑用于預防與致吐性癌癥化療（包括但不限于高度致吐性癌癥化療HEC）初次或多次治療相關(guān)的遲發(fā)性惡心及嘔吐。注射劑型于2017年10月25日獲得FDA批準，規格為1.8MG/ML，新劑型上市給嘔吐嚴重不能吞服片劑的患者提供了更好的選擇。

       12、PREXXARTAN（纈沙坦口服液）

       2017年10月30日，CARMEL BIOSCIENCES公司的PREXXARTAN（纈沙坦口服液，規格為4mg/ml）已獲得美國食品和藥物管理局（“FDA”）的暫時(shí)批準；在2017年12月19日轉為了最終批準。

       2017年10月31日，Medicure Inc.制藥公司宣布，通過(guò)其子公司Medicure International Inc 已經(jīng)獲得在美國及其領(lǐng)土內銷(xiāo)售和銷(xiāo)售PREXXARTAN?（纈沙坦）口服溶液的獨家許可——獲得卡梅爾生物科學(xué)有限公司（“卡梅爾”）七年的授權，并可延長(cháng)期限。Medicure預估于2018年第一季度正式推出PREXXARTAN。

       Medicure已預付款了10萬(wàn)美元的許可權費用，并在FDA的最終批準后支付額外的40萬(wàn)美元。 卡梅爾公司還將從PREXXARTAN?的凈收入中收取版稅和里程碑費用。

       13、Cinvanti (aprepitant) injectable emulsion（阿瑞吡坦注射乳劑）

       2017年11月10日，位于美國圣地亞哥的Heron Therapeutics公司宣布：美國FDA批準了其新藥CINVANTI（aprepitant）注射式乳劑上市，在接受高度致吐性癌癥化療的患者中預防和治療相關(guān)的惡心和嘔吐。癌癥患者往往因為難以承受化療的副作用而放棄治療，或影響治療效果，此款抗嘔吐藥的獲批，真真是為正在或準備化療的癌癥患者帶來(lái)福音，癌癥患者再也不用抱著(zhù)盆痛苦的嘔吐。

       CINVANTI是一款底物P/神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑，也是唯一一款用于該適應癥的無(wú)聚山梨醇酯80靜脈注射型配方。在兩項關(guān)鍵的隨機、交叉的生物等效性試驗中，研究人員確定了CINVANTI的療效。

       14、TEKTURNA（阿利吉侖口服丸劑）

       2017年11月24日，FDA批準了NODEN PHAR MA公司的TEKTURNA（阿利吉侖口服丸劑）上市。

       阿利吉侖為第二代腎素抑制劑，是新一代非肽類(lèi)腎素阻滯藥，能在第一環(huán)節阻斷RAS系統，降低腎素活性，減少AngII和醛固酮的生成，不影響緩激肽和前列腺素的代謝，起到降血壓和治療心血管疾病的作用。其片劑劑型已經(jīng)于2007年被批準。

       這次批準的是阿利吉侖人新劑型口服丸劑， 每個(gè)藥丸含有3.125mg阿利吉侖，相當于3.45mg阿利吉侖半富馬酸鹽，每37.5mg口服藥丸的劑量相當于41.44mg阿利吉侖半富馬酸鹽。37.5mg藥丸被裝在一個(gè)羥丙甲纖維素膠囊殼中，羥丙甲纖維素膠囊殼不參與給藥，只作為容器，服用時(shí)把藥丸倒出，且不可以嚼碎藥丸。

       15、Sublocade（丁 丙 諾 啡 緩釋注射液）

       2017年11月30日，（FDA）已經(jīng)授予了Indivior公司旗下Suboxone每月注射版本的銷(xiāo)售權利，這無(wú)疑為該公司在阿 片成癮市場(chǎng)上的表現有很大的幫助。

       這種藥物將以商品名Sublocade（RBP-6000）銷(xiāo)售，是一種每月注射的丁 丙 諾 啡 ，其中含有溫和的阿 片類(lèi)藥物，以幫助吸毒者逐漸戒除阿 片類(lèi)藥物。該藥物旨在作為治療計劃（包括咨詢(xún)和社會(huì )心理支持）的一部分。

       美國FDA局長(cháng)Scott Gottlieb醫學(xué)博士表示：“每個(gè)尋求阿 片類(lèi)藥物障礙治療的人都應該有機會(huì )獲得最適合臨床需求的治療方法，并結合咨詢(xún)和社會(huì )心理支持，作為綜合康復計劃的一部分。作為我們正在進(jìn)行的支持阿 片類(lèi)藥物成癮患者治療工作的一部分。FDA計劃發(fā)布相關(guān)指導意見(jiàn)，以加速開(kāi)發(fā)新的阿 片藥物成癮治療方案。我們將繼續努力推動(dòng)和批準更廣泛使用的、安全有效的療法來(lái)治療成癮癥狀。”

       16、LONHALA MAGNAIR（格隆溴銨吸入溶液）

       2017年12月5日，美國食品藥品監督管理局（FDA）已經(jīng)批準格隆溴銨吸入溶液（25微克，兩次/天）（Lonhala Magnair，Sunovion Pharmaceuticals），也稱(chēng)SUN-101 /eFlow?，用于維持治療慢性阻塞性肺病（COPD）成人氣流阻塞，包括慢性支氣管炎和/或肺氣腫。

       Lonhala Magnair 是FDA批準用于治療COPD的第一種霧化長(cháng)效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）。 Sunovion在新聞稿中表示，這是PARI Pharma GmbH開(kāi)發(fā)的Magnair eFlow技術(shù)系統被首次使用。

       該公司表示：“這項技術(shù)是一種幾乎無(wú)聲的，便攜式的封閉系統霧化器，設計用于在兩到三分鐘內遞送藥物，并允許人們在使用該設備時(shí)正常呼吸。