近年來(lái)生物類(lèi)抗體藥進(jìn)入市場(chǎng)的黃金時(shí)期，EvaluatePhrama評估2018年預估銷(xiāo)售TOP10藥物榜單中我們發(fā)現，以艾伯維公司修美樂(lè )為首的抗體藥物占據前十的銷(xiāo)售額排名的八席。

       數據來(lái)源于EvaluatePhrama

       一時(shí)之間全球媒體和資本投資機構都高度關(guān)注生物抗體領(lǐng)域為人類(lèi)健康帶來(lái)革命性進(jìn)步，抗體藥物可以比小分子藥物更有可能的治療好目前醫學(xué)史上的疑難雜癥。

       北卡大學(xué)專(zhuān)注于RNA領(lǐng)域研究的Kevin M Weeks教授卻談道："民眾、媒體與資本都認為人類(lèi)健康的未來(lái)在于基因生物技術(shù)，近年大量的熱錢(qián)涌入了基因生物領(lǐng)域。但事實(shí)上這只是人類(lèi)踏入基因技術(shù)的一小步，在我一直從事的RNA研究領(lǐng)域中，我們發(fā)現有很多小分子藥物也可以參與到了調節人類(lèi)細胞的過(guò)程中。"

       RNA領(lǐng)域研究的回顧

       事實(shí)上20世紀90年代到21世紀初全球的研發(fā)團隊進(jìn)行過(guò)不少的病毒RNA與小分子藥物之間相互作用的研究，但是大多數項目都因投資金額與回報不成比例或大型制藥公司的研究重點(diǎn)的改變而夭折。

       Kevin M Week教授回憶道："要知道在那個(gè)年代，RNA領(lǐng)域的基礎研究本質(zhì)上是一個(gè)非常可怕的目標，當時(shí)所有的投資人并不知道何時(shí)可以看到回報，何時(shí)是這類(lèi)項目的終點(diǎn)。"

       "很多早期的研究項目小分子化合物都是在非常簡(jiǎn)化與優(yōu)化后的條件下進(jìn)行測試的。一旦進(jìn)入了類(lèi)人類(lèi)的仿生系統時(shí)，它們就不能如預期設定的那樣很好的工作，這消耗了絕大多數投資者的熱情。"

       聯(lián)合創(chuàng )立了一家現已解散的公司Ribo Targets的創(chuàng )始人之一Garbriele Varani教授也談道："實(shí)際上我們公司當初的研究發(fā)現，能找到與RNA結合的藥物分子并不難，難點(diǎn)在于找到特定點(diǎn)位與結構松散的RNA結合的藥物分子。"

       目前Garbriele Varani教授在公司的解散后又重新回到了華盛頓大學(xué)進(jìn)行蛋白與RNA相互作用相關(guān)的基礎研究。

       "RNA帶著(zhù)強烈的負電荷，這意味著(zhù)帶正電荷的藥物分子會(huì )一次性粘附多個(gè)RNA，這種不分青紅皂白的結合方式往往帶來(lái)災難性的副作用和**，已知的氨基糖苷類(lèi)抗生素便是如此，以至于我們只能把這些結合體歸類(lèi)為（混雜的分子）"。Garbriele Varani教授談道"所以調節病毒RNA為靶標創(chuàng )造藥物尚且困難，對以人體RNA為靶標這將是一個(gè)挑戰性更高的課題。"

       上圖為：默克公司保留的核糖核酸化合物與細菌核黃素核糖RNA結合的模型

       但美國殿堂級的Scripps研究所里有一位牛人不這么想，這位"獨行者"是Matthew Disney教授。他已經(jīng)從事小分子藥物靶向人類(lèi)RNA領(lǐng)域的研究長(cháng)達12年，直至今日Disney教授終于在次鄰域的黑暗中撥開(kāi)了一縷陽(yáng)光。

       自帶"唇印"的"獨行者"Matthew Disney教授 照片來(lái)源于Scripps研究所主頁(yè)

       在美國化工協(xié)會(huì )的采訪(fǎng)中Matthew Disney教授談道："我這12年來(lái)都是在痛苦與沉默中度過(guò)的，學(xué)術(shù)同行們都知道我的學(xué)術(shù)課題風(fēng)險性太大，我大多數的工作內容都是在進(jìn)行各種包括對于自身所學(xué)的懷疑，我知道有同行對我的言論幾乎不屑一顧。

       （這也是作者為何將Disney教授稱(chēng)呼為"獨行者"的原因）

       艱難的時(shí)光中聯(lián)邦政府甚至不愿意繼續為我的這些項目提供科研資金，業(yè)界的朋友們都說(shuō)根本沒(méi)有足夠的數據以及理論支持我可以完成靶向人類(lèi)RNA的小分子藥物的設計。"

       "但我的研究數據告訴我，人們日常服用的每一個(gè)藥片都是為了改變蛋白的活性。這是因為這些蛋白通常在細胞中扮演著(zhù)信使或構建者的角色。為了達到目的，蛋白在復雜的三維結構中使用'靶點(diǎn)口袋'來(lái)構建或分解分子。而藥物設計者通過(guò)創(chuàng )造適合內部的小分子藥物來(lái)阻斷或調節蛋白活性達到成藥目的。"

       "另一方面，RNA是制造蛋白的指令集，在教科書(shū)插圖中RNA由四個(gè)核苷酸構建成，因此它們看上去更類(lèi)似于一個(gè)由20個(gè)氨基酸組成的蛋白。這樣的難度使得20世紀時(shí)的科研人員認為，設計一個(gè)能選擇性單一結合在某個(gè)RNA位點(diǎn)的靶向小分子藥物是天方夜譚。而且'這貨'還在不停的擺動(dòng)跳舞當時(shí)的儀器設備很難清晰的解析清楚它的結構。"

       Matthew Disney教授聳了聳肩："過(guò)去我花了十年時(shí)間試圖馴服這個(gè)'家伙'。

       是的！我凌晨2點(diǎn)沖進(jìn)實(shí)驗室，沉迷于此超過(guò)了生活，對于我來(lái)講這個(gè)領(lǐng)域出滿(mǎn)了不確定性和刺激。

       （筆者注：在翻譯這段采訪(fǎng)時(shí)，筆者深深感觸到，這項領(lǐng)域的研究對迪斯尼教授來(lái)講堪比王者農藥啊。。）

       "為什么我們有了基因剪切技術(shù)后我們還需要回到小分子藥物設計？"Matthew Disney教授自問(wèn)自答說(shuō)："基因剪切是近年來(lái)有革命性突破的逆向技術(shù)，利用可以敲斷DNA或RNA鏈來(lái)治療疾病，雖然已經(jīng)衍生了幾類(lèi)藥物進(jìn)入市場(chǎng)，但是**和大分子藥物遞送方式難題一直限制了它們的應用。這使得我更渴望能回到使用小分子藥物繞過(guò)這些問(wèn)題。"

       "另一部分給予我的外在刺激是，迄今為止人類(lèi)發(fā)現的2萬(wàn)種蛋白序列中，只有15%可以用小分子藥物治療，但這些氨基酸序列的構建都是由RNA中的mRNA（信使RNA）起到作用，所以靶向mRNA修改氨基酸的構建便使得我們可以治療剩余85%的疾病。"

       "同行們都覺(jué)得我在做不可思議的事情，但我更傾向于自己在一場(chǎng)德州 撲 克 比賽中手握大牌。一旦我們攻克出一個(gè)方法，我們將創(chuàng )新出一大類(lèi)靶點(diǎn)藥物，特別對于罕見(jiàn)的遺傳病與目前一些無(wú)能為力的癌癥種類(lèi)。目前隨著(zhù)技術(shù)的突破對RNA動(dòng)態(tài)結構的深入了解，以及慢性病相關(guān)的RNA被不斷的發(fā)現，已經(jīng)有十多家制藥與生物公司被重新拉回了這項事業(yè)中。"

       樂(lè )觀(guān)的Kevin M Week教授就是被吸引的學(xué)者之一，他覺(jué)得："即使編碼蛋白在RNA中只占有1-2%，這些可'**'部分也會(huì )由巨大的機會(huì )。"

       但2000年時(shí)，為Anadys 制藥公司提供病毒RNA研究合作的加州大學(xué)圣地亞哥分校的RNA結構學(xué)家Thomas Hermann教授卻對此不樂(lè )觀(guān)："以我之前的工作經(jīng)驗看，RNA的靶標太復雜了，猶如在一堆黃鐵礦之中要挑選金子，這項工作是很難的。"

       筆者注：黃鐵礦是一種鐵的二硫化合物很容易被認為是黃金

       圖片來(lái)自：百度百科

       但是無(wú)論如何靶向RNA小分子的"淘金熱"已經(jīng)開(kāi)始了，下述十幾家公司中不乏制藥界巨頭的身影，百健，諾華，默克以及輝瑞紛紛在這一鄰域進(jìn)行投資或計劃進(jìn)入該領(lǐng)域。

       見(jiàn)下表：

       Matthew Disney教授談道："尋找到人體內任何RNA靶標的設想是大膽的，但我希望在敏感的RNA靶點(diǎn)上建立方法學(xué)模型，最終使其成為藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)現藥物的成熟模式。"

       筆者補充：任何熟悉這個(gè)領(lǐng)域的理性人都能意識到，這個(gè)領(lǐng)域成功的故事不多，尋找了一下文獻庫，僅有少數案例出現。

       它們分別是：

       1、氨基糖苷類(lèi)的抗生素與RNA的"混合分子"被發(fā)現。

       2、由默克的藥物學(xué)家Terry Roemer和其同事一起發(fā)現的名為Ribocil的可抑制病毒非編碼RNA的抗生素結構，在2015年10月這類(lèi)新型抗生素結構被報道在《自然》雜志的封面頁(yè)，堪稱(chēng)15年抗生素領(lǐng)域的重大發(fā)現之一，但由于抗生素本身抗性未能繼續進(jìn)一步成藥。

       3、諾華公司在15年開(kāi)發(fā)的針對脊髓性肌萎縮癥的藥物Branaplam，Branaplam通過(guò)復雜的作用機制使得mRNA再造來(lái)治療脊髓型機萎縮癥。

       4、由新銳Arrakis Therapeutics公司發(fā)布RNA未公開(kāi)靶點(diǎn)的藥物三路連接RNA后的復合物模型

       5、Ribometrix公司發(fā)布了一個(gè)未公開(kāi)小分子結構與RNA靶點(diǎn)結合的模型

       在美國化學(xué)雜志對北卡大學(xué)的Kevin M Week教授采訪(fǎng)中談到Matthew Disney教授，他給予了高度的評價(jià)："許多研究院應該感謝Matthew Disney教授十年如一日的堅持，他使得這一研究領(lǐng)域復興，他慢慢的讓人們重新相信尋找小分子藥物靶向RNA的設計是合理的，十幾年以來(lái)他幾乎單槍匹馬的'活著(zhù)'。"

       "現在大型制藥公司都為此領(lǐng)域投入資源，所以這并不是行業(yè)內的一種時(shí)尚，這是腳踏實(shí)地的項目。"采訪(fǎng)中RNA Medicines Co公司的CEO Johan Pontin說(shuō)道。

       筆者評：

       業(yè)界越來(lái)越多的公司開(kāi)始考慮回到開(kāi)發(fā)靶向RNA小分子藥物領(lǐng)域，目前進(jìn)入該領(lǐng)域的A輪風(fēng)頭資金已經(jīng)達到5500萬(wàn)美元，因Matthew Disney教授的推動(dòng)，他們正在重新回到考慮在松散的RNA架構上設計特異性靶向分子。

       現在Matthew Disney教授正在建立治療擴展性重復疾病治療方案，他的實(shí)驗室已經(jīng)完成了靶向強直性營(yíng)養肌不良癥RNA的小分子藥物，通過(guò)阻止RNA中其不斷重復的CUG堿基突變來(lái)治療該疾病。同時(shí)他還致力于發(fā)現RNA特異性結合化合物的工具以及方法學(xué)的建立。

       Matthew Disney教授說(shuō)道："我們最終希望完成這一方法學(xué)和工具，讓它可以使我們快速鑒定出對特異性RNA結構有親和性的化合物。"

       相關(guān)圖片資料鏈接：

       美國化工協(xié)會(huì ) Cover Story：Volume 95 Issue 47 > 《The RNA drug hunters》

       EvaluatePhrama公司預測報告《EP Vantage 2018 Preview》

       Ribocil：http://www.natureasia.com/zh-cn/nature/highlights/69082/

       Branaplam：Nat. Chem. Biol. 2015, DOI: 10.1038/nchembio.1837

       Matthew Disney教授的研究工作：Nat. Chem. Biol. 2016, DOI: 10.1038/nchembio.2251

         作者簡(jiǎn)介：陳斌，復旦藥學(xué)院研究生，研究方向：天然產(chǎn)物活性成分的藥物分析方法學(xué)建立，天然藥物的質(zhì)量控制研究，發(fā)表《多種生產(chǎn)工藝對市售門(mén)冬氨酸鉀鎂注射制劑質(zhì)量影響的評價(jià)》。