上世紀80年代與90年代，FDA先后分別批準了29種和23種新型全身性抗生素，而本世紀的第一個(gè)十年內，這一數字驟降至9種。現有的藥物審評審批法規應該如何改變才能點(diǎn)燃企業(yè)對新型抗生素研發(fā)的熱情呢？美國國會(huì )一直在呼吁通過(guò)法規來(lái)推動(dòng)抗生素的發(fā)展，來(lái)自?xún)牲h的立法委員們都支持通過(guò)對放寬監管門(mén)檻、增加稅收減免和擴大專(zhuān)利保護等方法來(lái)促進(jìn)新藥研發(fā)。
2012年GAIN法案對符合規定的新型抗生素的專(zhuān)利獨占權延長(cháng)了五年，也就是通過(guò)QIDP認證的抗生素，上市后可以在Hatch-Waxman法案所授予的獨占權基礎上再享有5年額外的市場(chǎng)獨占權。另外還創(chuàng )建了快速通道和優(yōu)先審評等流程，加快了藥物審批速度。附加法規還制定了一個(gè)針對罕見(jiàn)病人的批準類(lèi)別，對于目標人群非常少的藥物，即孤兒藥，降低了臨床審評的標準。作為2016年"治愈法案"立法的一部分，這種法規已正式執行。
但是這一切的努力有效果嗎？ 那讓我們看看2000年之后新批準的抗菌藥物的數量走勢圖：
Source：CenterWatch
雖然曲線(xiàn)很好的在法規生效后有了上升態(tài)勢，但這很難說(shuō)明問(wèn)題。因為對于制藥行業(yè)，一個(gè)新藥的完整研發(fā)周期在10-12年左右，迄今為止GAIN法案的效果只會(huì )是在各公司未來(lái)的研發(fā)管線(xiàn)中出現。2014年的高峰可能是對已經(jīng)完成臨床試驗所提交申請的清理結果。
Pew Foundation有一個(gè)很好的臨床試驗在研抗生素名單。截至2017年12月，有一共有：
15個(gè)新型抗生素在臨床1期
13個(gè)新型抗生素在臨床2期
10個(gè)新型抗生素在臨床3期
通過(guò)臨床試驗中常見(jiàn)的通過(guò)率計算，我們可以預測1期臨床中的2-3個(gè)、2期臨床中的3個(gè)和3期臨床中的6個(gè)藥物能通過(guò)FDA審批。換句話(huà)說(shuō)，在未來(lái)的5-10年內，我們每年會(huì )批準2-3種新型抗生素。看起來(lái)GAIN法案還是有效果的，但它并沒(méi)有導致新型抗生素研發(fā)管線(xiàn)的井噴式增長(cháng)。
其它鼓勵研發(fā)的法案已經(jīng)提交，比如"重振抗生素和診斷創(chuàng )新法案"，它希望能增加對抗生素研究的研發(fā)稅收抵免，但目前在國會(huì )似乎沒(méi)有任何進(jìn)展。
但真正的問(wèn)題并不是監管部門(mén)的批準，這實(shí)際上只是利潤差異。抗生素作為一個(gè)產(chǎn)品，對巨頭來(lái)說(shuō)經(jīng)常是虧損的。由于這個(gè)原因，大制藥公司基本都撤出了抗生素的研發(fā)。如果你看看上面新型抗生素名單上的藥物，幾乎所有的臨床出資者都是小型制藥公司和生物技術(shù)公司。他們的商業(yè)計劃是承擔抗生素研發(fā)的所有風(fēng)險和成本，如果他們獲得批準，就把該藥物許可或出售給大型制藥公司。
Dificid（Fidaxomicin）就是一個(gè)很好的例子。Fidaxomicin(非達霉素)是一種是細菌RNA聚合酶抑制劑，是針對艱難梭菌的窄譜抗生素，2011年5月27日獲美國FDA批準上市，用于治療18歲以上成人的艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）。試驗結果顯示與標準抗生素相比，減少了艱難梭菌感染復發(fā)的風(fēng)險，這就是激勵措施的目標所在。該藥最初由Optimer制藥公司（一家初創(chuàng )公司）開(kāi)發(fā)，然后由Cubist（一家中小型制藥公司）收購，后來(lái)被默克公司收購。
Dificid的價(jià)格為3500美元左右，萬(wàn)古霉素的價(jià)格為1500美元，而甲硝唑才10美元，這些是當前一線(xiàn)治療艱難梭菌感染藥物的價(jià)格。
Dificid的銷(xiāo)售額大約為每年7000萬(wàn)美元。這可能聽(tīng)起來(lái)很多，但是對于默克公司（每年總銷(xiāo)售額約400億美元），這就是九牛一毛。從另一角度來(lái)看，開(kāi)發(fā)Dificid的風(fēng)險和成本和用于治療腫瘤的靶向療法Keytruda相同。但Keytruda的銷(xiāo)售額是每年14億美元，是Dificid的20倍。
同樣的風(fēng)險，20倍的收益。沒(méi)有任何法案能改變這個(gè)實(shí)際情況。
自由市場(chǎng)的藥物研發(fā)策略并不總是為了服務(wù)社會(huì )。具有高社會(huì )價(jià)值但低投資回報率的藥物只有在社會(huì )化模式下才能獲得更好的資助。除了缺乏資金外，沒(méi)有理由認為企業(yè)不能發(fā)現和研發(fā)新型抗生素。如果我們真的需要新型抗生素，我們將不得不直接為他們提供資金，而不是簡(jiǎn)單的修改法案。
參考文章：
Antibiotics Are Money-Losers For Big Pharma. How Can We Incentivize The Development Of New Ones?
作者簡(jiǎn)介：瀟瀟雨，藥物研發(fā)從業(yè)者，藥劑小碩一枚，專(zhuān)注于藥物調研、新藥動(dòng)態(tài)、企業(yè)跟蹤和學(xué)術(shù)前沿。
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