2017年已經(jīng)走入尾聲，總是想對未來(lái)有更好的憧憬，2018年令人神往。近年，免疫療法(immuno-oncology)大火，生物醫藥行業(yè)中，你若是沒(méi)有跟“I-O”扯上點(diǎn)什么關(guān)系，總覺(jué)得自己很low。最近，百時(shí)美施貴寶重磅產(chǎn)品Opdivo中國上市進(jìn)程正式開(kāi)啟，信達生物PD-1抗體信迪單抗正式報產(chǎn)，南京金斯瑞CAR-T產(chǎn)品開(kāi)啟中國“傳奇”。值得注意的是，2017年12月18號，擬納入優(yōu)先審評程序藥品注冊申請的公示(第二十五批)公布，備受關(guān)注的“傳奇” LCAR-B38M CAR-T細胞自體回輸制劑(CXSL1700201)和BMS的Opdivo (JXSS1700015)均在目錄中，站在這樣一個(gè)重要節點(diǎn)，Annals of Oncology發(fā)表Cancer Research Institute的全球免疫療法概況，更新了目前全球范圍內腫瘤免疫療法相關(guān)產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)展。
數據顯示：①目前，全球腫瘤免疫療法相關(guān)產(chǎn)品2004個(gè)，涉及303個(gè)靶點(diǎn)，3024個(gè)臨床試驗，預計將會(huì )有577076名患者被招募；②而對于其中最受關(guān)注的抗PD-(L)1抗體，已經(jīng)有5個(gè)抗體藥物上市，近160個(gè)抗PD-(L)1抗體藥物在開(kāi)發(fā)中，1502個(gè)抗PD-(L)1抗體臨床試驗，其中1105個(gè)是組合療法試驗。文章概覽了免疫療法的最新開(kāi)發(fā)情況，并著(zhù)重介紹了抗PD-(L)1抗體的最新開(kāi)發(fā)進(jìn)展，能夠肯定的是，抗PD-(L)1抗體賽道已經(jīng)相當擁擠，后來(lái)者勝出的幾率愈加渺茫，君須慎重。
伊匹單抗開(kāi)啟腫瘤免疫療法新時(shí)代
數據統計顯示，截止2017年9月，26款免疫療法相關(guān)產(chǎn)品獲批臨床，涉及17個(gè)瘤種。2011年，抗CTLA-4單克隆抗體的上市開(kāi)啟腫瘤免疫療法新時(shí)代，相繼有5款抗PD-(L)1抗體，2款CAR-T細胞免疫療法和1款雙抗產(chǎn)品Blinatumomab上市，如下表：
腫瘤免疫療法全景掃描：6個(gè)大類(lèi)，2004個(gè)產(chǎn)品，940個(gè)處于臨床開(kāi)發(fā)階段
全景掃描：腫瘤免疫療法的6個(gè)大類(lèi)
統計顯示，全球范圍內，腫瘤免疫療法總計有2004個(gè)產(chǎn)品，940個(gè)產(chǎn)品處于臨床開(kāi)發(fā)的不同階段，產(chǎn)品可分為6個(gè)大類(lèi)：①T細胞免疫調節劑T-cell-targeted immunomodulators，如Keytruda；②作用于其他免疫細胞或腫瘤微環(huán)境的免疫調節劑，如IDO1；③腫瘤**，如Sipuleucel-T ；④CAR-T細胞療法，如anti-CD19 CAR-T；⑤溶瘤病毒，如T-VEC ；⑥靶向CD3的T細胞募集型雙抗，Blinatumomab。
腫瘤免疫療法：靶點(diǎn)熱度排行
462個(gè)公司開(kāi)發(fā)的涉及271個(gè)不同靶點(diǎn)的腫瘤免疫療法相關(guān)產(chǎn)品總計940個(gè)，產(chǎn)品處于臨床開(kāi)發(fā)的不同階段，其中近半數的產(chǎn)品都可以歸類(lèi)到40個(gè)靶點(diǎn)中，這其中最熱的當屬靶點(diǎn)CD19，PD-1，HER2，見(jiàn)下圖：
2017年是“CAR-T元年”：中國CAR-T將會(huì )“傳奇”不斷
2017年見(jiàn)證了CAR-T細胞療法的里程碑式進(jìn)展，諾華的Kymriah以及吉利德的Yescarta已經(jīng)先后獲批上市，CAR-T細胞療法相關(guān)的臨床試驗在急速暴增，尤其在中國。目前，162/291個(gè)CAR-T細胞療法臨床試驗正在全球范圍內開(kāi)展，這其中60.5%的CAR-T臨床試驗來(lái)自中國，31.5%來(lái)自美國。中國擁有世界數量最多的臨床試驗，日前，南京金斯瑞子公司傳奇生物的CAR-T細胞免疫療法已經(jīng)提交CFDA，并獲受理，可以預見(jiàn)，中國CAR-T“傳奇”將會(huì )不斷出現。
從“腫瘤免疫療法1.0”到“腫瘤免疫療法2.0”
腫瘤免疫療法1.0
上文提到，伊匹單抗開(kāi)啟了“腫瘤免疫療法1.0”時(shí)代，腫瘤免疫療法給腫瘤的控制帶來(lái)的不斷的突破，目前，PD-(L)1抗體已經(jīng)上市5款，在研164款，相關(guān)臨床試驗1502個(gè)(見(jiàn)下圖)。PD-1抗體或是PD-L1抗體孰優(yōu)孰劣依舊無(wú)法說(shuō)得清楚，目前依舊沒(méi)有關(guān)于二者的頭對頭臨床試驗。
腫瘤免疫療法2.0
2017年美國腫瘤學(xué)年會(huì )中，將“腫瘤免疫療法2.0”定義為2017年腫瘤免疫療法的年度進(jìn)展，“精準、聯(lián)合、廣譜”是“免疫療法2.0”的重要特征。聯(lián)合療法正在成為一個(gè)十分重要的趨勢，統計顯示1502項PD-(L)1抗體臨床試驗中，1105項屬于組合療法試驗，這是一個(gè)驚人的趨勢。
組合療法熱點(diǎn)策略：免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向療法和聯(lián)合化療
PD-(L)1抗體與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向療法或是聯(lián)合化療正在成為最重要的組合療法方案，這其中最著(zhù)名的當屬“Opdivo+Yervoy”和Incyte公司的“Epacadostat+Keytruda”，后者預計2018年上半年會(huì )有新的臨床進(jìn)展公布，該聯(lián)合方案將可能沖擊黑色素瘤一線(xiàn)療法。
從上文，我們明顯看出PD-(L)1抗體賽道已經(jīng)非常擁擠，單藥已經(jīng)很難有新的藥物超越Keytruda或Opdivo，組合療法可能是一個(gè)突破點(diǎn)，但即便是這個(gè)點(diǎn)，也是驚險萬(wàn)分。能夠預見(jiàn)的是，想在組合療法中有所突破，不受制于人，①你也許手里應該握著(zhù)一個(gè)已經(jīng)上市的足夠強大的PD-(L)1抗體；②你也可以擁有一個(gè)PD-(L)1抗體的強大“助手”，如IDO，而或是伊匹單抗，或者是其他……；③你具備了前兩個(gè)，還有一個(gè)很頭疼的問(wèn)題，你也許很難招募到適合的患者，這個(gè)也很尷尬。這多么像是在玩彩票，該領(lǐng)域后來(lái)者勝出的幾率愈加渺茫，君須慎重。
資料來(lái)源：
Tang J, Shalabi A, Hubbard-Lucey V M. Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape[J]. Annals of Oncology, 2017.
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