在剛剛過(guò)去的2017年，FDA批準了第一個(gè)針對癌癥的基因療法——CAR-T療法。近日，科學(xué)家們報告說(shuō)，同樣的基因工程細胞技術(shù)在實(shí)驗室動(dòng)物中顯示出抑制HIV感染的能力，甚至有可能根除HIV。雖然這項研究樣本很小，只在兩只平頂猴以及實(shí)驗室培養的細胞上測試了基因工程“CAR”細胞的作用，但是，研究結果預示，在發(fā)展艾滋病**的30年無(wú)功努力之后，人們可能有了協(xié)助免疫系統對抗HIV感染的新方法。
麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的MGH Ragon研究所所長(cháng)Bruce Walker博士說(shuō)：“這項研究顯示，在動(dòng)物模型中，干細胞可以被設計為對艾滋病毒感染的細胞產(chǎn)生應答，這是利用免疫系統靶向HIV的令人印象深刻的第一步。” Walker博士曾在二十世紀九十年代開(kāi)創(chuàng )性地研究基因工程免疫細胞以抗擊艾滋病毒，但他并沒(méi)有參與這項新的研究。他說(shuō)，“雖然目前的效果還不完全令人滿(mǎn)意，但顯然給了我們一些建設性的東西來(lái)進(jìn)一步發(fā)展。”
為了改造T細胞來(lái)對抗癌癥，科學(xué)家給T細胞提供了能夠識別腫瘤細胞上的抗原并結合腫瘤細胞的表面分子（稱(chēng)為嵌合抗原受體或CARs）的基因。抗原與受體的結合會(huì )激活CAR-T細胞，導致它們殺死腫瘤細胞。
為了創(chuàng )造能夠對抗艾滋病毒的T細胞，這項研究的科學(xué)家們不是對T細胞本身進(jìn)行基因修飾，而是用基因工程修飾了可以產(chǎn)生T細胞和其它血細胞的干細胞——造血干細胞。這種改造為造血干細胞及其所有后代提供了一種HIV特異的CAR。這個(gè)CAR的一部分（稱(chēng)為CD4）追捕和結合艾滋病毒，而另一種表面分子（稱(chēng)為C46）阻止HIV進(jìn)入T細胞。這使得T細胞能夠檢測到病毒而不會(huì )感染病毒。此外，這種T細胞也能找到并摧毀艾滋病毒感染的細胞，因為這些細胞有一些與艾滋病毒相同的吸引T細胞的表面分子。
基因工程化的T細胞不僅摧毀了實(shí)驗中平頂猴身上的和細胞培養實(shí)驗中的HIV感染細胞，而且這種效果持續了兩年以上。這表明，它們可以“提供持久的抗艾滋病毒能力”。這篇發(fā)表在期刊《PloS Pathogens》上的研究的通訊作者，加州大學(xué)洛杉磯分校David Geffen醫學(xué)院的免疫學(xué)家Scott Kitchen博士說(shuō)， “我們認為干細胞方法有更大的潛力來(lái)長(cháng)期抑制艾滋病病毒，甚至根除病毒。”
Kitchen博士說(shuō)，可能會(huì )在兩年后開(kāi)始臨床試驗，他正在與私人基因療法公司Calimmune和其他人討論如何開(kāi)發(fā)這種方法。“基因工程干細胞最初將是一個(gè)昂貴的方法，但是有可能避免終生服用抗逆轉錄病毒 藥物的必要性和費用。”Kitchen博士補充道。他和他的同事們正在努力將基因工程細胞發(fā)展為**，這可能降低其價(jià)格。
價(jià)格之外，另一個(gè)值得謹慎的原因是CAR-T的抗艾滋病毒嘗試以前曾經(jīng)失敗。基因工程免疫細胞抗艾滋病病毒的基本思想至少可以追溯到1997年。當時(shí)由Walker博士領(lǐng)導的研究小組發(fā)現，一種CAR-T細胞可以在實(shí)驗室培養的細胞中摧毀艾滋病毒。但是當科學(xué)家們在少數患者身上測試這種方法時(shí)，結果令人失望。這可能是因為在CAR-T細胞能殺死病毒之前，就被病毒給殺死了。
Kitchen博士說(shuō)，創(chuàng )造CAR干細胞，而不是CAR-T，可能會(huì )解決這個(gè)問(wèn)題。基因工程造血干細胞能夠“無(wú)限量供應能持續攻擊HIV的工程化T細胞”，就像一支擁有無(wú)數替代士兵的軍隊一樣。
▲該療法有著(zhù)抑制HIV感染效果（圖片來(lái)源：《PloS Pathogens》）
他們在平頂猴中的實(shí)驗結果證實(shí)了這一點(diǎn)。實(shí)驗中，兩只平頂猴接受了基因工程干細胞移植; 另外兩只接受無(wú)效基因修飾的干細胞作為對照。實(shí)驗結果顯示，移植的干細胞能進(jìn)骨髓并持續兩年產(chǎn)生HIV-CAR-T。在動(dòng)物中沒(méi)有觀(guān)察到副作用，CAR-T殺死了感染的細胞。但是，在減少動(dòng)物中的病毒數量方面效果不甚理想。
此外，他們發(fā)現這些殺手細胞能進(jìn)入艾滋病病毒最常進(jìn)行復制的部位，包括淋巴系統和胃腸道。Walker博士說(shuō)這“令人印象深刻”，因為這提高了CAR-Ts將艾滋病從體內隱藏的部位清除的可能性。
基因工程細胞療法正在快速發(fā)展中，我們期待有更多的有效治療方案來(lái)緩解艾滋病患的痛苦。
參考資料：
[1] Preliminary study hints that genetically modified T cells might fight HIV
[2] Long-term persistence and function of hematopoietic stem cell-derived chimeric antigen receptor T cells in a nonhuman primate model of HIV/AIDS (PloS Pathogens, Dec 28, 2017)
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