近日，英國制藥公司GW Pharmaceuticals宣布FDA受理了其大 麻二酚（CBD）液體制劑Epidiolex用于罕見(jiàn)癲癇病Lennox-Gastaut癥（LGS）和Dravet綜合癥的上市申請。這個(gè)申請是優(yōu)先審批，PDUFA日期為明年6月27日。另外今天強生發(fā)表了其右旋氯 胺 酮的一個(gè)二期臨床結果，每周鼻腔給藥三個(gè)劑量右旋氯 胺 酮都比安慰劑顯著(zhù)緩解抑郁癥狀，量效關(guān)系明顯。這個(gè)產(chǎn)品的三期臨床結果有望在明年第一季度公布。
藥源解析
氯 胺 酮是個(gè)60年的老藥， 2000年左右耶魯科學(xué)家發(fā)現低劑量（<1毫克/公斤）、短時(shí)間（<1小時(shí)）輸注氯 胺 酮可以快速緩解抑郁癥狀，并且療效持續時(shí)間遠遠超過(guò)藥物半衰期。但是靜脈滴注使用不方便，所以強生和當年的Turing都開(kāi)發(fā)了鼻腔給藥的新劑型。氯 胺 酮是個(gè)消旋體，強生這個(gè)產(chǎn)品是其中一個(gè)對映體。這種用對映體延長(cháng)產(chǎn)品壽命的辦法在80-90年代很流行，但現在沒(méi)什么人做了。其它機構支持的消旋氯 胺 酮三期臨床也會(huì )明年結束。
氯 胺 酮抗抑郁機理相當復雜，主流看法是抗抑郁來(lái)自NMDA部分激動(dòng)劑活性，但是很多其它理論、如活性代謝產(chǎn)物等也有一定實(shí)驗根據。2006年Baxter的一個(gè)高管和西北大學(xué)的一個(gè)教授根據NMDA假說(shuō)共同成立了Naurex，并找到了一個(gè)新型NMDA受體激動(dòng)劑rapastinel，后被艾爾健5.6億收購。Rapastinel和右旋氯 胺 酮都已經(jīng)獲得FDA突破性藥物地位。
雖然大 麻作為藥物使用已有上千年歷史，但并未被FDA批準，其公開(kāi)身份還是一個(gè)毒品。早在19世紀就有人用大 麻治療癲癇，很多大藥廠(chǎng)100年前（pre-FDA時(shí)代）都有大 麻產(chǎn)品線(xiàn)。CBD是大 麻上百種活性成分中的一個(gè)主要成分，但并沒(méi)有另一個(gè)主要成分四氫大 麻二酚（THC）的愉悅、至幻作用。去年CBD先后在LGS和Dravet這兩個(gè)超級難治、超級痛苦的癲癇三期臨床顯示療效，令這類(lèi)患兒和家屬看到一線(xiàn)希望。如果上市將是真正來(lái)自毒品的藥品。
所有藥物都有毒副作用，但顯然毒品也可能有治療作用。大 麻和氯 胺 酮都是常見(jiàn)毒品，如果使用時(shí)間足夠長(cháng)，毒品中也能發(fā)現藥品。另一個(gè)有希望的Dravet藥物是Zogenix的低劑量氟苯 丙 胺制劑ZX008。氟苯 丙 胺雖然曾經(jīng)是個(gè)上市減肥藥，但后來(lái)證明是個(gè)**大于療效的半毒品。Sage的別孕烯醇酮類(lèi)似物雖然不是毒品，但可能同時(shí)治療癲癇和抑郁。遺憾的是雖然別孕烯醇酮衍生物在不同抑郁人群產(chǎn)生顯著(zhù)療效，但對在重度癲癇三期臨床失敗。除了有些蛋白有多種功能外，一個(gè)重要因素是所謂的網(wǎng)絡(luò )藥理學(xué)。選擇性是一把雙刃劍，有益和有害的藥理作用通過(guò)選擇性較差的藥物聯(lián)系在一起，令藥物的江湖出現很多無(wú)間道的灰色地帶。去粗取精、明辨是非的評價(jià)和優(yōu)化系統對新藥發(fā)現至關(guān)重要。
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