對很多患者來(lái)說(shuō)，一些藥物有可能終止嚴重癥狀進(jìn)展或是挽救生命，早一天用上就早一天有可能獲得生命的希望。 “我們這個(gè)群體對‘同情用藥’關(guān)注已久，也有病友曾嘗試到海外獲取‘同情用藥’”,罕見(jiàn)病發(fā)展中心創(chuàng )始人黃如方介紹。2017年8月，該中心曾組織了一個(gè)包括病友和醫護人員、企業(yè)代表的小型研討會(huì )，介紹了“同情用藥”制度。“當時(shí)我們認為在中國實(shí)現‘同情用藥’還不太容易，沒(méi)想在4個(gè)月后就看到了希望。”
2017年12月20日， 國家食品藥品監管總局發(fā)布《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法》(征求意見(jiàn)稿)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《征求意見(jiàn)稿》)，擬允許在一些特定情況下，給急需的患者在開(kāi)展臨床試驗的機構內使用尚未得到批準上市的藥物。這被業(yè)內人士視作建立中國版“同情用藥”制度的信號。
多點(diǎn)出擊控風(fēng)險
對“同情用藥”也不乏擔心的聲音：未經(jīng)批準上市的藥物直接給到患者，要“冷思考”，要“且行且珍重”。事實(shí)上，“同情用藥”制度在國際上踐行多年，已經(jīng)積累了相當豐富的經(jīng)驗。在方恩(天津)醫藥發(fā)展有限公司董事長(cháng)張丹看來(lái)，“《征求意見(jiàn)稿》充分借鑒了國際經(jīng)驗，從多個(gè)方面來(lái)防范風(fēng)險”。
在《征求意見(jiàn)稿》中，企業(yè)、臨床試驗機構、監管方都必須承擔相應責任，從而限度降低風(fēng)險：
對企業(yè)來(lái)說(shuō)，除了提交該藥物安全有效的證據外，還需要制定嚴格的操作規程，參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范(GCP)，監督拓展性臨床試驗的進(jìn)行。
對研究者來(lái)說(shuō)，除了掌握患者病情及進(jìn)展情況外，還要為患者使用藥物的“獲益大于風(fēng)險”背書(shū)。同時(shí)，研究者也是知情同意告知和不良反應事件收集兩項關(guān)鍵任務(wù)的負責人。
對藥審中心來(lái)說(shuō)，除了評估企業(yè)提供的相關(guān)資料外，還需要平衡新藥上市時(shí)間對患者需求滿(mǎn)足程度的影響，如果拓展性臨床試驗影響到注冊臨床試驗的順利開(kāi)展，則藥審中心有權要求停止拓展性臨床試驗。
“《征求意見(jiàn)稿》的目的是鼓勵突破性創(chuàng )新，讓成果早日惠及患者。但為了防止‘濫用’，《征求意見(jiàn)稿》結合中國國情，提出一些限制性措施，以保障各方權益。比如說(shuō)，不同于某些國家的做法，我國拓展性臨床試驗的申請人僅有注冊申請人，而大多數注冊申請人是企業(yè)。”中國醫藥科技成果轉化中心主任芮國忠認為，這一方面是考慮到我國患者對新藥信息的獲悉不一定及時(shí)、準確；另一方面也是因為如果發(fā)生風(fēng)險，企業(yè)的應對能力大于患者個(gè)體。
值得一提的是，《征求意見(jiàn)稿》分別說(shuō)明了注冊申請人、研究者和藥審中心在不良反應事件中的角色，從而構建起保護患者的完整閉環(huán)，“這點(diǎn)甚至ICH(國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì ))成員國日本都尚未做到。”一位業(yè)內人士告訴記者。
權衡利益與隱患
對企業(yè)來(lái)說(shuō)，是否開(kāi)展“同情用藥”，需要充分權衡利益與隱患。
芮國忠認為，拓展性臨床試驗事實(shí)上有助于企業(yè)降低研發(fā)成本。“開(kāi)展拓展性臨床試驗的企業(yè)可以從患者身上獲得有用的數據，這對藥品的開(kāi)發(fā)和適應證選擇是有幫助的，尤其在國內外臨床試驗費用上升的大環(huán)境下，獲取更多的藥物對人體的實(shí)用性數據，其實(shí)是有助于降低成本的。”
“企業(yè)能從拓展性臨床試驗中間接獲益。” 張丹說(shuō)，拓展性臨床試驗對企業(yè)的吸引力在于：一方面，源于“同情用藥”患者的數據能為企業(yè)補充安全性數據庫所需要的數據——這是藥品獲批的三個(gè)關(guān)鍵數據之一。另一方面，如果按照GCP的要求認真執行，收集到的數據能給企業(yè)后續研發(fā)提供思路，使企業(yè)避開(kāi)可能的失誤，優(yōu)化后續臨床試驗。此外，在拓展性臨床試驗中，倫理委員會(huì )、醫院和醫護人員都對試驗產(chǎn)品有了了解，這有利于進(jìn)一步促成企業(yè)與醫院在藥品臨床試驗環(huán)節和上市后使用階段的合作。
張丹提醒企業(yè)，開(kāi)展拓展性臨床試驗需要企業(yè)投入大量的金錢(qián)和精力。企業(yè)要進(jìn)行臨床試驗倫理申報、設計給藥方案，還要建立一整套系統來(lái)監測并上報患者的相關(guān)數據及不良事件。
此外，能否掌控醫療機構開(kāi)展“同情用藥”的具體情況，也給企業(yè)帶來(lái)相當的考驗。“在Ⅰ期~Ⅲ期臨床試驗中，企業(yè)對藥品的研究是循序漸進(jìn)的，能依據前一個(gè)環(huán)節的數據及時(shí)調整后續環(huán)節的試驗用藥的用量。但拓展性臨床試驗是一個(gè)跨越式的環(huán)節，在研藥品被直接用作治療用藥，企業(yè)對于藥品的用量、用法存在顧慮，也擔心如果臨床試驗機構使用藥物不當，會(huì )對研發(fā)帶來(lái)反作用。”芮國忠補充道。
在國外，不乏因“同情用藥”的意外事件導致產(chǎn)品正常研發(fā)推遲的案例。以美國加州藥企CytRx為例，因一名患者納入“同情用藥”項目后死亡，美國食品藥品管理局(FDA)對相關(guān)產(chǎn)品的一項臨床研究發(fā)出了“部分暫停”的命令。盡管該公司澄清，“這名患者在入組前就患有晚期癌癥，并不符合公司任何一項臨床研究的入組標準”，但仍需重新修改該產(chǎn)品的所有臨床方案，包括制定新的入組/排除標準和患者篩查評估程序，給藥前進(jìn)行血清檢測等。兩個(gè)月后，FDA才解除了上述限制。
芮國忠提醒，如果企業(yè)確定要開(kāi)展拓展性臨床試驗，企業(yè)和臨床試驗機構必須就責任界定提前進(jìn)行協(xié)商并形成協(xié)議，以免最糟糕的情況發(fā)生后，雙方推諉責任。“我的建議是，如果問(wèn)題出在藥品質(zhì)量上，則企業(yè)負責；如果是由于使用不當發(fā)生傷害，臨床試驗機構要擔責。”
準確劃分責任的前提是要保證試驗數據真實(shí)，因此有必要對拓展性臨床試驗進(jìn)行全鏈條的稽查，嚴防數據造假。“在監管部門(mén)嚴查臨床數據造假、臨床試驗機構資格認定改為備案管理后，企業(yè)應該選擇與那些愿意接受企業(yè)監督的臨床試驗機構合作。”張丹說(shuō)。
培訓教育正當時(shí)
在張丹看來(lái)，相關(guān)機構要從現在就開(kāi)始為患者、企業(yè)和臨床試驗機構介紹國外“同情用藥”的案例，讓他們做好開(kāi)展拓展性臨床試驗的準備。
開(kāi)展拓展性臨床試驗最為關(guān)鍵的是，患者的權益必須得到充分保護。一方面，接受“同情用藥”的患者不是一般的受試者，而是正面臨嚴重生命威脅的患者，其中部分患者更是因生理原因無(wú)法進(jìn)入臨床試驗組的特殊群體；另一方面，用作治療的藥物還是臨床試驗產(chǎn)品，治療的結果具有不確定性。在這種情況下，企業(yè)和臨床試驗機構必須在倫理上有更充分的考量。北京大學(xué)醫學(xué)人文研究院教授叢亞麗認為，必須強化對患者的告知程序，不要讓簽署知情同意書(shū)變成一種形式。在此之前，還要為患者建立多重保護措施。比如，為患者開(kāi)展“同情用藥”的臨床醫生或研究者必須對相關(guān)藥品有著(zhù)充分了解；同時(shí)，為了防止判斷失誤，還必須有一個(gè)機構來(lái)對患者用藥的合理性進(jìn)行審核，以保護患者。“倫理委員會(huì )是一個(gè)可選機構，或可考慮效仿國外的做法，成立專(zhuān)門(mén)的‘同情用藥’咨詢(xún)委員會(huì )。”叢亞麗說(shuō)。
“患者自身也要對‘同情用藥’有充分的認識。”黃如方認為，患者教育必須跟上。患者及其家屬需要更加客觀(guān)地看待“同情用藥”，勇于承擔可能的風(fēng)險。“在企業(yè)和臨床試驗機構對患者設置完善的保護措施的基礎上，如果最糟糕的情況發(fā)生，不能把所有的責任都推到企業(yè)和臨床試驗機構身上。”在他看來(lái)，如果苛求企業(yè)和臨床試驗機構承擔不適當的責任，可能會(huì )打擊企業(yè)和臨床試驗機構開(kāi)展拓展性臨床試驗的積極性，使患者群體獲得救助的機會(huì )減少。
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