今天阿斯利康和合作伙伴安進(jìn)宣布他們TSLP抗體tezepelumab (又名AMG 157, MEDI9929)在一個(gè)二期臨床顯示療效。這個(gè)叫做PATHWAY的二期臨床招募383名嚴(yán)重哮喘患者，在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上使用3個(gè)劑量的tezepelumab與安慰劑比較，結(jié)果三個(gè)劑量組分別比安慰劑降低61%， 71%， 66%的哮喘惡化率。這個(gè)結(jié)果也發(fā)表在今天的NEJM上。這是第一個(gè)顯示可靠療效的TSLP抗體，據(jù)估計(jì)AZN可能依此數(shù)據(jù)申請(qǐng)加速審批，如果一切順利這個(gè)產(chǎn)品可能成為50億美元的超重磅藥物。
藥源解析
哮喘是個(gè)常見(jiàn)大眾病，全球有三億多患者。哮喘病人呼吸道收縮過(guò)于頻繁和敏感，但多數(shù)哮喘可以通過(guò)舒張平滑肌的beta受體激動(dòng)劑和抗炎皮質(zhì)激素控制。也有相當(dāng)患者必須長(zhǎng)期使用標(biāo)準(zhǔn)療法才能控制，稱為難治性哮喘。還有約10%患者即使長(zhǎng)期用標(biāo)準(zhǔn)療法也無(wú)法控制，屬于嚴(yán)重哮喘。這類病人雖然不多但是占哮喘醫(yī)藥開支的60%，和COPD等其它嚴(yán)重呼吸道疾病加起來(lái)是美國(guó)第三大死亡因素，僅低于心血管和腫瘤。
炎癥是哮喘病理的主要組成部分，所以抗炎一直是哮喘和COPD的一個(gè)重要研發(fā)方向，但進(jìn)展比較緩慢。TSLP早期認(rèn)為是個(gè)生長(zhǎng)因子，現(xiàn)在認(rèn)為是上皮細(xì)胞在受到刺激后分泌的信號(hào)物質(zhì)，以誘發(fā)Th2免疫反應(yīng)。到現(xiàn)在tezepelumab的準(zhǔn)確機(jī)理似乎也不大清楚，據(jù)說(shuō)也可以控制Th2以外的哮喘因素。這將有別于正在不同臨床階段的諸多IL4、IL5、IL13、IL4抗體如dupilumab、benralizumab、mepolizumab等。
哮喘和COPD是AZN的傳統(tǒng)強(qiáng)項(xiàng)。這個(gè)領(lǐng)域新靶點(diǎn)不多，加上原來(lái)藥物依從性較差，老藥新劑型是前兩年的主要手段。最近多個(gè)抗體藥物在晚期臨床試驗(yàn)顯示療效，主要是針對(duì)Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。葛蘭素是呼吸領(lǐng)域的另一個(gè)主要參與者，前一陣新CEO把呼吸和HIV作為葛蘭素的未來(lái)支柱產(chǎn)業(yè)，Tezepelumab如果上市對(duì)葛蘭素可能是個(gè)威脅。今天NEJM的編者按說(shuō)tezepelumab是最廣普、最有前景的嚴(yán)重哮喘藥物。但這個(gè)試驗(yàn)雖然效果較為顯著但劑量關(guān)系并不明顯，有點(diǎn)令人擔(dān)心。
TSLP在眾多抗炎哮喘靶點(diǎn)中并不突出，動(dòng)物模型數(shù)據(jù)也不一致，所以AZN和安進(jìn)有膽量把這個(gè)產(chǎn)品推入臨床還是值得點(diǎn)贊的。這令我想起另一個(gè)哮喘藥物色甘酸鈉。是發(fā)現(xiàn)藥物的科學(xué)家自己拿自己做模型找到了那個(gè)藥物，色甘酸鈉上市后在當(dāng)時(shí)的動(dòng)物模型上并無(wú)效果。這一方面說(shuō)明動(dòng)物模型和人體疾病可能完全不同，另一方面也說(shuō)明早期數(shù)據(jù)不好看可能是常態(tài)，如同含有鉆石的粗礦石。很多時(shí)候數(shù)據(jù)高度一致可能是確認(rèn)偏誤（confirmation bias）。一旦有個(gè)主流假說(shuō)大家都希望添磚加瓦，令支持這個(gè)假說(shuō)數(shù)據(jù)越來(lái)越多，形成思想泡沫。這個(gè)泡沫不僅早晚有一天會(huì)破裂，還稀釋了本來(lái)可以用于真正優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)的資源。如果我們放棄對(duì)原生態(tài)鉆石不切實(shí)際的期望值，或許能減少在玻璃珠上浪費(fèi)寶貴資源。
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