樂(lè )伐替尼是由日本衛材株式會(huì )社開(kāi)發(fā)的抑制血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)受體VEGFR1 (FLT1)、VEGFR2 (KDR)和VEGFR3 (FLT4)激酶活性的受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑。FDA于2015年2月13日批準作為單藥用于局部復發(fā)或轉移性、進(jìn)行性**碘難治性分化型甲狀腺癌的治療，2016年增加聯(lián)合依維莫司用于治療經(jīng)抗血管生成藥物治療后的晚期腎細胞癌。在歐洲市場(chǎng)，EMA于2015年5月28日批準以L(fǎng)envima為商品名用于甲狀腺腫瘤治療用藥，同時(shí)獲得孤兒藥認證；在2016年8月25日又以商品名Kisplyx批準用于腎細胞癌(RCC)的治療用藥。在2015年，同樣也獲得日本批準，當年預測銷(xiāo)售峰值可達10億美元。
產(chǎn)品信息
①產(chǎn)品名稱(chēng)
中文名：樂(lè )伐替尼(蘭伐替尼)
英文名稱(chēng)：Lenvatinib
商品名：Lenvima、Kisplyx
中文化學(xué)名：4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺
研發(fā)代號：E7080
②產(chǎn)品結構
分子量：522.96
分子式：C21H19ClN4O4? CH4O3S
logP： 3.30
CAS： 417716-92-8(游離堿)、857890-39-2(甲磺酸鹽)
結構式：
③制劑信息
FDA：規格4mg、10mg；硬膠囊，標有“LENV 4毫克或10毫克”。推薦日劑量為24毫克(兩個(gè)10毫克膠囊和一個(gè)4毫克膠囊)，每天口服一次有伴或不伴有食物。
EMA：膠囊， 規格：4mg、10mg
④產(chǎn)品應用
樂(lè )伐替尼是一種多靶點(diǎn)TKI，靶向作用于血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)受體VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。樂(lè )伐替尼還抑制參與病理性血管生成、腫瘤生長(cháng)和癌癥進(jìn)展的其他TKI，包括纖維母細胞生長(cháng)因子受體(FGFR)1~4，血小板衍生生長(cháng)因子受體α (PDGFRα)、KIT和RET。樂(lè )伐替尼口服給藥后，血藥濃度達峰時(shí)間(Tmax)通常在給藥后1~4h。伴隨食物給藥不影響其吸收程度，但會(huì )減慢吸收速率，中位tmax從2h延遲至4h。經(jīng)上市后再評價(jià)，DTC適應癥推薦劑量為24mg，在嚴重腎損傷患者中推薦劑量仍為每天口服一次14mg；RCC推薦劑量為18mg LENVIMA + 5mg依維莫司，在嚴重腎損傷患者中推薦劑量為10mg，均為口服，每日一次。
市場(chǎng)及臨床研究概況
2015年以來(lái)，樂(lè )伐替尼相繼在美國、日本、歐洲、亞洲等地上市，銷(xiāo)售額逐年增長(cháng)，尤其在美國市場(chǎng)，增長(cháng)幅度。以下為近幾年全球樂(lè )伐替尼銷(xiāo)售額，來(lái)源于衛材株式會(huì )社年報。
此外，樂(lè )伐替尼適應癥及其市場(chǎng)也不斷增加。60歲以上的RCC發(fā)病率較高，表明人口老齡化可能對當前和未來(lái)的疾病發(fā)病率升高起重要作用。據估計，2014年，在美國、日本和歐盟五大市場(chǎng)(法國、德國、意大利、西班牙和英國)，確診了12500例RCC，預計到2034年，將增至137,970例，市場(chǎng)潛力不容小覷。在臨床實(shí)驗方面，樂(lè )伐替尼也在不斷在進(jìn)行治療適應癥擴大探索。在A(yíng)SCO2017大會(huì )也已公布多項臨床實(shí)驗數據，包括樂(lè )伐替尼VS索拉非尼在一線(xiàn)治療不可切除肝細胞癌(uHCC)的臨床3期數據、樂(lè )伐替尼聯(lián)合用藥VS舒尼替尼在一線(xiàn)治療轉移性腎細胞癌(RCC)等四個(gè)主要臨床數據，詳細如下表所列：
藥品研發(fā)信息
①專(zhuān)利情況
專(zhuān)利方面衛材多個(gè)相關(guān)專(zhuān)利已經(jīng)獲得授權，也有部分專(zhuān)利仍未進(jìn)入國內。除原研廠(chǎng)家外，其他國內企業(yè)在樂(lè )伐替尼新制備工藝、晶型、組合物應用上也有多項專(zhuān)利獲得授權或處于實(shí)審階段，若想繼續進(jìn)行樂(lè )伐替尼的開(kāi)發(fā)，專(zhuān)利將是不可逾越的檻，必須充分分析。下表為樂(lè )伐替尼相關(guān)專(zhuān)利情況，部分信息來(lái)源藥渡網(wǎng)站，相關(guān)信息狀態(tài)已做更新，請注意：
②國內申報信息
目前，通過(guò)CDE查詢(xún)，已有多家企業(yè)進(jìn)行申報，且均已審批完畢。包括：北京康立生醫藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司、杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司、江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司(1.6、3.1)、江蘇先聲藥業(yè)有限公司、石藥集團中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司、江蘇恒瑞醫藥股份有限公司、江蘇盛迪醫藥有限公司、衛材株式會(huì )社等。
通過(guò)CDE查詢(xún)，開(kāi)展臨床實(shí)驗的企業(yè)僅檢索到衛材株式會(huì )社一家。
小結
樂(lè )伐替尼作為一個(gè)多靶點(diǎn)藥物，適應癥也在不斷探索和擴大，相應的臨床實(shí)驗正在進(jìn)行；另一方面，作為后起藥物也在與老牌藥物進(jìn)行激烈的市場(chǎng)爭奪戰。從近兩年銷(xiāo)售額來(lái)看，樂(lè )伐替尼的市場(chǎng)狀況還是很不錯的，雖然也已有多家國內企業(yè)申報，但在目前醫藥改革的大環(huán)境下最后結果如何仍未知。從結構來(lái)看，樂(lè )伐替尼也與部分上市抗腫瘤藥物具有一些類(lèi)似之處，這也是個(gè)人認為很適合目前國內創(chuàng )新藥物研發(fā)的一種模式，從適應癥用藥、上市藥物出發(fā)，基于藥物結構和靶點(diǎn)作用，差異性開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)藥物。有條件的還可以結合多靶點(diǎn)藥物研究技術(shù)和模型，想必更會(huì )事半功倍。
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