吡格列酮為噻唑烷二酮類(lèi)口服抗糖尿病藥，是一種過(guò)氧化物酶體增殖因子激活劑的γ型受體(PPARγ)激動(dòng)藥，具有高選擇性。其可通過(guò)激活脂肪、骨骼肌和肝 臟等胰島素作用組織中的PPARγ，從而調節胰島素應答基因的轉錄，控制葡萄糖的生成、轉運和利用。近期，一項薈萃分析對噻唑烷二酮抗糖尿病藥物--吡格列酮的安全性進(jìn)行評估，結果顯示可能存在膀胱癌風(fēng)險，即吡格列酮可能誘導膀胱癌發(fā)生。吡格列酮對于2型糖尿病（非胰島素依賴(lài)性糖尿病，NIDDM）患者，其可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善和控制血糖。通常吡格列酮可單獨使用，當飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿(mǎn)意控制血糖時(shí)，它也可與磺脲、****或胰島素合用。但是，吡格列酮的前一代噻唑烷二酮類(lèi)藥物--羅格列酮就是因為心血管風(fēng)險早在2013年就于歐洲退市。作為新一代的噻唑烷二酮類(lèi)藥物，吡格列酮曾因為心血管風(fēng)險小而避免了厄運，但是，目前剛剛發(fā)現臨床證據又將其推向了懸崖邊界。
其實(shí)，早在1999年的臨床前研究中，吡格列酮關(guān)于膀胱癌的風(fēng)險在雄性大鼠中就已經(jīng)觀(guān)察到。但是，在后續發(fā)布的持續1年的臨床試驗中，超過(guò)1800名接受吡格列酮的患者中沒(méi)有發(fā)現膀胱腫瘤。隨后在2006年，兩項隨機臨床試驗中吡格列酮暴露誘發(fā)膀胱癌相關(guān)的風(fēng)險。2010年，美國FDA發(fā)布了一項藥物安全通訊，描述了在北加利福尼亞州 Kaiser Permanente持續進(jìn)行10年的吡格列酮和膀胱癌觀(guān)察性隊列研究的5年期中期臨床結果。這些結果表明，與吡格列酮相關(guān)的膀胱癌風(fēng)險上升了1.17倍，并且其風(fēng)險與治療時(shí)間長(cháng)短相關(guān)。雖然吡格列酮暴露不超過(guò)24個(gè)月，膀胱癌風(fēng)險無(wú)顯著(zhù)性增加；但是，當暴露時(shí)間超過(guò)24個(gè)月后，其風(fēng)險相關(guān)性達到統計學(xué)意義，即風(fēng)險上升至1.44倍。基于這些數據，相關(guān)風(fēng)險提示信息在2011年被添加到藥品說(shuō)明書(shū)中，同時(shí)警告膀胱癌患者和膀胱癌史患者使用吡格列酮。從那時(shí)起，相繼發(fā)布的各項研究相繼出現新增的和經(jīng)常相互沖突或矛盾的研究數據，包括對完成臨床臨床試驗的患者的長(cháng)期隨訪(fǎng)分析和觀(guān)察性研究以及其他觀(guān)察研究報告。
例如，PROactive臨床試驗中受試者被隨機分配到吡格列酮組（n = 2605）或安慰劑組（n = 2633），其后主要是出現心血管事件。在2004年11月至2005年1月期間參加最終PROactive訪(fǎng)問(wèn)的4873名受試者中，73.9％參加了為期10年的觀(guān)察性隨訪(fǎng)研究。在進(jìn)行隨訪(fǎng)研究的患者中，中位隨訪(fǎng)（臨床試驗和觀(guān)察期）為12.8年。 從2006年開(kāi)始，前3年臨床試驗期間觀(guān)察到的不利于吡格列酮的膀胱癌發(fā)生率（14對5事件，風(fēng)險比為2.83）。然而，在10年后的觀(guān)察性隨訪(fǎng)期間，該結果發(fā)生逆轉（14對21事件，風(fēng)險比0.65）。合并13年的研究結果后，其結果發(fā)現吡格列酮和膀胱癌之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)（27對26事件，無(wú)風(fēng)險）。由于該研究是隨機盲法，并長(cháng)期跟蹤隨訪(fǎng)，其為吡格列酮和膀胱癌的關(guān)聯(lián)提供了可靠的臨床證據。
KPNC研究納入了193 099名糖尿病患者，并在進(jìn)行了為期十年的研究，同時(shí)確診了1261例膀胱癌病例。與使用吡格列酮相比，使用吡格列酮與膀胱癌的風(fēng)險增加無(wú)關(guān)（風(fēng)險比1.06）;然而，研究發(fā)現吡格列酮累積使用時(shí)間和累積劑量之后，風(fēng)險估計趨于隨著(zhù)時(shí)間的增加而適度增加，但沒(méi)有統計學(xué)意義。
PROactive臨床試驗的前3年發(fā)現兩者有關(guān)聯(lián)，但在10年隨訪(fǎng)期間結果消失。一個(gè)可能的解釋是，吡格列酮與膀胱癌的因果效應取決于其暴露的時(shí)間。即糖尿病患者在治療后期停藥后致癌效應可能消失。或者，由于癌癥的發(fā)生與個(gè)體的遺傳或環(huán)境易感性相關(guān)，吡格列酮治療后期風(fēng)險的降低，可能是由于風(fēng)險的患者已經(jīng)在早期發(fā)展為膀胱癌，并退出風(fēng)險組。
美國FDA審查了接受吡格列酮治療患者膀胱癌風(fēng)險的額外研究，結果各異。如10年研究未發(fā)現吡格列酮增加膀胱癌風(fēng)險。另一項隨機對照試驗發(fā)現在試驗階段膀胱癌風(fēng)險增加，但完成試驗后風(fēng)險并未持續。其他研究結果也相互矛盾。總體而言，數據表明吡格列酮可能與膀胱癌風(fēng)險增加有關(guān)。為此，美國 FDA確定公眾應該了解文獻中的不確定性，同時(shí)保留目前關(guān)于在膀胱癌患者中使用吡格列酮的警告，并仔細考慮膀胱癌患者的風(fēng)險和益處。對可能需要長(cháng)時(shí)間評估的惡性腫瘤等安全信號。
含吡格列酮藥物說(shuō)明書(shū)中已包含膀胱癌風(fēng)險，FDA要求更新說(shuō)明書(shū)以反映上述研究信息，并提醒專(zhuān)業(yè)醫務(wù)人員和患者應注意：專(zhuān)業(yè)醫務(wù)人員不應給予活動(dòng)性膀胱癌患者吡格列酮，用于有膀胱癌史者應仔細權衡利弊。患者用藥后如出現血尿或尿色變紅、新出現尿意或尿意加劇、尿痛的癥狀和體征應就醫，因可能與膀胱癌相關(guān)。
綜上所述，吡格列酮的膀胱癌風(fēng)險動(dòng)物實(shí)驗中已經(jīng)確證，臨床試驗結果表明吡格列酮可能存在膀胱癌風(fēng)險，但具有不確定性。此外，動(dòng)物研究證明該藥物對胎兒有危害性（致畸或胎兒死亡等），在美國FDA妊娠分級中就列為C級。對于膀胱癌患者、膀胱癌史患者以及孕婦，只有在權衡利弊后方可使用。目前，對于是吡格列酮此類(lèi)化合物具有風(fēng)險還是此類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)具有風(fēng)險的解釋仍舊是一項具有挑戰性的工作。
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