丁苯酞的前世

       丁苯酞的誕生最初可以追溯到一個(gè)民間驗(yàn)方：用出海帆船的帆布與芹菜籽一起熬水喝治療癲癇。下面的幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)詳細(xì)說(shuō)明了丁苯酞產(chǎn)生的時(shí)間脈絡(luò)。

       1978年中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所從水芹籽中分離出左旋丁苯酞。

       1980年首次化學(xué)合成了丁苯酞，最初丁苯酞的研究方向是抗癲癇，但由于丁苯酞用于抗癲癇的治療劑量與**劑量接近，存在較大的安全隱患，研究被因此擱淺。

       1986年，從事神經(jīng)藥理研究多年的研究員馮亦璞女士開(kāi)始介入，丁苯酞的研究方向轉(zhuǎn)向腦缺血的治療。

       1991年，正式向這一領(lǐng)域挺進(jìn)，代號(hào)“911”的研究課題也正式啟動(dòng)，對(duì)丁苯酞重點(diǎn)進(jìn)行了防治腦缺血和腦卒中的藥效學(xué)研究，在整體動(dòng)物、器官、組織、細(xì)胞及分子水平證實(shí)丁苯酞治療腦卒中的獨(dú)特作用——能重建腦缺血區(qū)微循環(huán)，顯著縮小腦梗塞面積，并能保護(hù)線(xiàn)粒體功能，改善腦代謝。

       1993年申請(qǐng)一系列專(zhuān)利，直至1999年專(zhuān)利獲批。

       1995年，啟動(dòng)Ⅰ期臨床。

       1999年，啟動(dòng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(201例)和Ⅲ期臨床(443例)，丁苯酞總有效率為70.3%。也是在這一年，石藥集團(tuán)介入，買(mǎi)入丁苯酞項(xiàng)目。

       2002年，丁苯酞軟膠囊(恩必普)取得新藥證書(shū)及試生產(chǎn)批件，首家批準(zhǔn)上市，但是此時(shí)的批準(zhǔn)文號(hào)是國(guó)家的“試字號(hào)”。

       2003年石藥集團(tuán)專(zhuān)門(mén)成立恩必普藥業(yè)有限公司，投資金額1.2億元。

       2003年，啟動(dòng)Ⅳ期臨床。

       2004年11月上市，是中國(guó)第三個(gè)(前兩個(gè)是青蒿素和雙環(huán)醇)、腦血管病領(lǐng)域第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物。

       2005年2月完成Ⅳ期臨床研究試驗(yàn)(2050例)，丁苯酞總有效率為78.2%，當(dāng)時(shí)該臨床試驗(yàn)也被稱(chēng)為中國(guó)神經(jīng)內(nèi)科領(lǐng)域規(guī)模、標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)，由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭，在全國(guó)11個(gè)城市94家醫(yī)院進(jìn)行臨床，總共收集缺血性腦血管病例2050例。從1995年到2004年11月，歷時(shí)10年的臨床試驗(yàn)，丁苯酞上市。

       2010年丁苯酞氯化鈉注射液上市。

       2012年5月恩必普注射液治療急性缺血性卒中的多中心、連續(xù)性、開(kāi)放性Ⅳ期臨床研究啟動(dòng)。

       從最初拿到丁苯酞項(xiàng)目至今，石藥集團(tuán)在丁苯酞項(xiàng)目上總共投資已達(dá)到了4.5億。

       不被市場(chǎng)認(rèn)可的尷尬

       恩必普從1986年開(kāi)始研究至今歷經(jīng)30多年，作為第三個(gè)自主研發(fā)的一類(lèi)新藥，國(guó)際上首個(gè)作用于急性缺血性腦卒中多個(gè)病理環(huán)節(jié)的創(chuàng)新藥物，加著于恩必普身上的標(biāo)簽有很多：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、1035工程、國(guó)家863計(jì)劃、“八五”和“九五”國(guó)家科技攻關(guān)項(xiàng)目、“十五”創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化重大科技專(zhuān)項(xiàng)、“十一五”國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)和“十二五”重大科技專(zhuān)項(xiàng)，2009年，“丁苯酞原料及軟膠囊”獲得國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)。2010年，丁苯酞氯化鈉注射液被評(píng)為中國(guó)“十大重磅處方藥新品種”之首。2011年，丁苯酞軟膠囊獲得“心腦血管類(lèi)產(chǎn)品品牌十強(qiáng)”稱(chēng)號(hào)。2013年“十二五”重大科技專(zhuān)項(xiàng)丁苯酞氯化鈉注射液Ⅳ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目取得了突破性的進(jìn)展，并榮獲“國(guó)家戰(zhàn)略性創(chuàng)新產(chǎn)品”獎(jiǎng)項(xiàng)。丁苯酞系列產(chǎn)品還先后納入《國(guó)家醫(yī)保目錄》、《軍隊(duì)合理醫(yī)療藥品目錄》，連續(xù)被《中國(guó)腦血管病防治指南》、《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南(2010)》、《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》列為指導(dǎo)用藥。

       但是誰(shuí)又能想到，恩必普在上市當(dāng)年只賣(mài)了300多萬(wàn)，第二年也只有1000多萬(wàn)，那么造成這種現(xiàn)象的原因是什么呢？主要有以下幾個(gè)方面：一是丁苯酞最初拿到的是“試字號(hào)”，沒(méi)能進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)目錄，臨床使用受限；二是在藥品招標(biāo)方面，丁苯酞享受的是仿制藥的待遇，定價(jià)提不上去。所以盡管丁苯酞作為一類(lèi)新藥，臨床療效優(yōu)勢(shì)突出，腦卒中的發(fā)病率也很高，蘊(yùn)含的市場(chǎng)潛力很大，但是丁苯酞并沒(méi)有展示出創(chuàng)新藥該有的效益。

       華麗轉(zhuǎn)身

       眾所周知，沒(méi)有醫(yī)保的產(chǎn)品銷(xiāo)量很難有大的突破，恩必普錯(cuò)過(guò)了2005年醫(yī)保目錄調(diào)整，因此2005年～2009年間恩必普的銷(xiāo)售雖有增長(zhǎng)，但銷(xiāo)售額遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期，從樣本醫(yī)院的銷(xiāo)售情況就可以看出。

       由以上圖表可以看出，自2009年丁苯酞進(jìn)入醫(yī)保目錄，2010年各省醫(yī)保目錄調(diào)整完畢，恩必普的銷(xiāo)售額增長(zhǎng)很快，特別是在2010年丁苯酞氯化鈉注射液獲得國(guó)家局批準(zhǔn)生產(chǎn)，豐富了產(chǎn)品線(xiàn)。據(jù)石藥集團(tuán)官網(wǎng)公布，恩必普在2012、2013連續(xù)兩年銷(xiāo)售收入突破10億元，成為我國(guó)首個(gè)銷(xiāo)售額突破10億元的自主創(chuàng)新藥物，到2016年恩必普樣本醫(yī)院的銷(xiāo)售額已達(dá)到近7億元，按照相應(yīng)比例擴(kuò)大的話(huà)，全國(guó)市場(chǎng)應(yīng)在30億元左右，恩必普確確實(shí)實(shí)實(shí)現(xiàn)了它的華麗轉(zhuǎn)身。

       2016年石藥集團(tuán)宣布，恩必普(丁苯酞軟膠囊)擴(kuò)展用于治療缺血性腦卒中引起的血管性癡呆(血管性癡呆)新適應(yīng)癥的臨床前研究資料已通過(guò)藥品審評(píng)中心(CDE)的技術(shù)審評(píng)，獲得CFDA頒發(fā)的臨床研究批件。一旦臨床試驗(yàn)完成，新適應(yīng)癥獲得國(guó)家局批準(zhǔn)，相信恩必普的臨床應(yīng)用將會(huì)更加廣泛，市場(chǎng)前景也會(huì)更加美好。

       丁苯酞研發(fā)現(xiàn)狀

       缺血性腦卒中是各種病因所致腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損，是人類(lèi)三大致死病因之一，每年死于腦卒中的患者約150萬(wàn)人。藥物一直是防治腦缺血及腦卒中最重要的手段之一。目前用于臨床的抗腦缺血藥物主要包括以下幾類(lèi)：(1)溶栓藥，如尿激酶和鏈激酶，主要作用是溶解體內(nèi)血栓，使用過(guò)量易引起全身出血；(2)抗血小板聚集藥物，如阿司匹林，小劑量長(zhǎng)期服用具有預(yù)防缺血性腦卒中的作用；(3)鈣離子拮抗劑，如尼莫地平，具有擴(kuò)張腦血管及降低血壓的作用，主要用于治療高血壓及緩解腦缺血；(4)其他，包括神經(jīng)保護(hù)劑、自由基清除劑及興奮性氨基酸拮抗劑等。

       丁苯酞(恩必普)具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制，既能重構(gòu)微循環(huán)，增加缺血去灌注，從而保護(hù)血管結(jié)構(gòu)完整、恢復(fù)血管管徑、增加缺血區(qū)血流量及周?chē)⒀軘?shù)量，又能保護(hù)線(xiàn)粒體，減少細(xì)胞死亡，從而保護(hù)線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)的完整、提高線(xiàn)粒體復(fù)合酶Ⅳ的活性、提高線(xiàn)粒體ATP酶的活性、維持線(xiàn)粒體膜的穩(wěn)定性，雙重狙擊，對(duì)抗腦卒中。

       CFDA藥品數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前丁苯酞原料及其相關(guān)制劑只有石家莊恩必普藥業(yè)有限公司一家生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，但是國(guó)內(nèi)已經(jīng)有藥品生產(chǎn)企業(yè)在申報(bào)同類(lèi)品種。

       南京優(yōu)科和石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)的丁苯酞注射液目前處于臨床審評(píng)中，丁苯酞片劑已于2008年批準(zhǔn)生產(chǎn)，但是石藥集團(tuán)又研發(fā)了左旋丁苯酞片，申報(bào)生產(chǎn)的注冊(cè)申請(qǐng)目前發(fā)補(bǔ)中。

       中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所聯(lián)合云南生物谷創(chuàng)新藥物投資有限公司研發(fā)了丁苯酞的前藥：2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀(DL-PHPB)，其在抗腦卒中的基礎(chǔ)上具有新的藥理作用，即明顯的抗抑郁和抗阿爾茨海默病的作用，是針對(duì)丁苯酞的不足(油狀化合物，制備工藝難，給藥途徑的局限性，專(zhuān)利保護(hù)不完全的等)而設(shè)計(jì)發(fā)明的。根據(jù)國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，DL-PHPB口服和凍干粉針現(xiàn)均已完成I期臨床試驗(yàn)，具有良好的安全性，口服生物利用度提高3倍。II期臨床試驗(yàn)?zāi)壳斑M(jìn)展順利，并獲得新藥重大專(zhuān)項(xiàng)持續(xù)支持。

       由上面表格可以看出，丁苯酞系列產(chǎn)品的生產(chǎn)及研發(fā)以石藥集團(tuán)占據(jù)絕對(duì)地位，其他企業(yè)尚不足以構(gòu)成威脅，但丁苯酞軟膠囊專(zhuān)利即將到期，如何通過(guò)新適應(yīng)癥臨床、左旋丁苯酞臨床申請(qǐng)等方式維持專(zhuān)利壟斷利潤(rùn)，是即將面臨的又一大挑戰(zhàn)。

       2013年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于深化藥品審評(píng)審批改革進(jìn)一步鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新的意見(jiàn)》，鼓勵(lì)創(chuàng)新藥物和具有臨床價(jià)值仿制藥，滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)臨床用藥需要，確保公眾用藥更加安全有效。2015年國(guó)務(wù)院印發(fā)了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》，重新確定了新藥定義和分類(lèi)，國(guó)家一系列政策支持，為創(chuàng)新藥物研發(fā)營(yíng)造了良好的環(huán)境，相信以前的青蒿素、雙環(huán)醇、丁苯酞類(lèi)歷史將不會(huì)再重演。

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