近年來，隨著神經(jīng)病理性疼痛分子機(jī)制研究的進(jìn)展，在其基礎(chǔ)上的新藥研發(fā)亦迸發(fā)出諸多亮點，引入傳統(tǒng)中藥主要成分治療神經(jīng)病理性疼痛已開始取得實際臨床意義。山茱萸是山茱萸科植物山茱萸的干燥成熟果肉，目前已從中分離鑒定出包括馬錢子素等十個環(huán)烯醚萜類化合物，對山茱萸環(huán)烯醚萜類化合物進(jìn)一步分離可以得到莫諾苷，莫諾苷已報道的生物作用包括抗氧化，抑制過氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善局灶性腦缺血再灌注損傷，抑制自由基損傷，降低鈣超載，阻止炎癥反應(yīng)，促內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放、神經(jīng)生長以及調(diào)控凋亡基因抑制細(xì)胞凋亡等。
之前對莫諾苷的研究范圍主要關(guān)注于對腦缺血以及糖尿病腎病，高糖所致的心肌損傷等方面，對疼痛方面的作用未見報道。我國上海交通大學(xué)藥學(xué)院的研究團(tuán)隊今年發(fā)表在英國藥學(xué)雜志上的研究報道了莫諾苷可通過激活脊髓胰高血糖素樣肽-1減輕神經(jīng)病理性疼痛。
神經(jīng)病理性疼痛是一類治療難度非常大的慢性疼痛，由于其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前尚缺乏理想的治療藥物。該團(tuán)隊在2014年曾報道過環(huán)烯醚萜類化合物，包括京尼平苷，京尼平苷酸，二甲醚，馬錢子素，梓醇，山梔苷甲酯等是人和大鼠胰高血糖素樣肽-1受體的激動劑。通過研究莫諾苷對經(jīng)典的結(jié)扎大鼠L5/L6脊神經(jīng)模型，以及對過氧化氫誘導(dǎo)氧化損傷的N9神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和HEK293細(xì)胞的作用效果來闡明其作用機(jī)制。研究結(jié)果顯示莫諾苷在表達(dá)胰高血糖素樣肽-1受體的N9神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和HEK293細(xì)胞可以減輕過氧化氫誘導(dǎo)的氧化損傷，但在無胰高血糖素樣肽-1受體表達(dá)的HEK293T細(xì)胞則無此作用。莫諾苷的峰值效應(yīng)在口服一小時或鞘內(nèi)注射早期，持續(xù)約4小時，胰高血糖素樣肽-1受體拮抗劑exendin( 9-39)可以隨加入的濃度升高減弱莫諾苷的作用，給大鼠口服或者鞘內(nèi)注射莫諾苷可以劑量依賴性的減輕機(jī)械痛敏，足夠高的劑量可以完全阻斷熱敏。莫諾苷對熱敏的抑制作用強(qiáng)于機(jī)械痛敏。傳統(tǒng)的阿 片類止痛藥物如嗎 啡等在長期應(yīng)用于治療慢性疼痛后存在耐藥性，研究者連續(xù)7天對大鼠進(jìn)行鞘內(nèi)注射莫諾苷，發(fā)現(xiàn)其并未產(chǎn)生耐藥性，可見相比嗎 啡來說，這一點也體現(xiàn)了莫諾苷的明顯優(yōu)勢。
可見莫諾苷作為神經(jīng)保護(hù)作用的有效成分，具有治療的神經(jīng)病理性疼痛的潛在臨床應(yīng)用價值，闡明其分子作用機(jī)制可以為其可以開發(fā)成相關(guān)的新藥提供堅實的基礎(chǔ)。同時，我們也注意到由于莫諾苷是一種小分子、大極性的環(huán)烯醚萜類化合物，其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，提取分離難度大，目前基本上都是實驗室小規(guī)模制備，工藝復(fù)雜且成本高，若需要將其研發(fā)成臨床常規(guī)使用的藥物，研究出低成本的工業(yè)化大生產(chǎn)的莫諾苷提取分離工藝也是需要制藥工作者研究和面臨的一個共同問題。
作者簡介：大睿，上海交通大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)碩士，臨床醫(yī)生，研究方向：鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物的臨床應(yīng)用，臟器保護(hù)作用機(jī)制及影響。
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