近日，輝瑞宣布了其在英、德兩國推出新型抗生素Zavicefta的計(jì)劃。Zavicefta主要用于治療革蘭氏陰性菌嚴(yán)重感染，是由ceftazidime及avibactam組成的復(fù)方抗菌劑，其中ceftazidime屬于第三代頭孢菌素。頭孢菌素一直在抗菌方面行駛著不可替代的作用，近年來，為應(yīng)對全球范圍內(nèi)越來越嚴(yán)重的抗生素耐藥情況，F(xiàn)DA等機(jī)構(gòu)相繼批準(zhǔn)了由頭孢菌素與其他藥物組成的復(fù)方抗菌藥，如輝瑞的另一款復(fù)方抗菌劑Zerbaxa以及阿斯利康旗下復(fù)方抗菌劑AVYCAZ。
圖一 五代頭孢菌素的發(fā)展
頭孢菌素是在70年前進(jìn)入藥物研究人員的視野，意大利科學(xué)家G. Brotzu當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)用未經(jīng)處理的污海水培養(yǎng)的霉菌Cephalosporium acremonium具有抗傷寒沙門氏菌的活性成分。1950年前后，牛津大學(xué)Abraham等人從Cephalosporium肉湯中提取得到了7種類似物，將其命名為頭孢菌素 P1?P5，以及頭孢菌素C和頭孢菌素N，并在1961年通過紅外分析、元素分析以及降解分析確定了頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)。頭孢菌素C由于抗金黃色葡萄球菌的活性僅為芐青霉素的0.1%，難以開發(fā)為一個(gè)真正的藥物。但研究人員發(fā)現(xiàn)，頭孢菌素C在穩(wěn)定性方面明顯優(yōu)于當(dāng)時(shí)已經(jīng)廣泛應(yīng)用的青霉素，因此藥物開發(fā)人員沒有放棄對頭孢菌素類抗菌藥的研究。如圖一所示，1964年人們正式用上第一代頭孢菌素后發(fā)現(xiàn)，頭孢菌素在過敏方面也明顯優(yōu)于青霉素。
自從頭孢菌素Keflin（頭孢噻吩鈉）在上世紀(jì)60年代進(jìn)入市場并取得良好的市場反響，在上世紀(jì)60年代到80年代20年間有多種頭孢菌素類抗菌藥相繼獲批上市。為了讓醫(yī)生能夠針對感染病人的個(gè)體情況選取頭孢菌素，1987年，Williams根據(jù)微生物的特征提出了一種分類方法。如圖一所示，頭孢菌素發(fā)展至今已經(jīng)發(fā)展到了第五代，并且第五代頭孢菌素類抗菌藥獲批量也已經(jīng)達(dá)到了50種以上。這五代頭孢菌素都是基于第一代頭孢菌素cephalothin經(jīng)過修飾得到的，圖一各代頭孢菌素分子結(jié)構(gòu)演示了頭孢菌素的修飾發(fā)展歷程。
這五代頭孢菌素抗菌劑中，第一代主要對葡萄球菌等革蘭氏陽性病菌有效。由于細(xì)菌β內(nèi)酰胺酶的進(jìn)化，上世紀(jì)70年代出現(xiàn)了廣泛的一代頭孢菌素耐藥情況。因此，研究人員通過引入甲氧基亞胺基、α-酰胺側(cè)鏈等方式對一代頭孢菌素進(jìn)行了修飾，得到了以cefuroxime（頭孢呋辛）等位代表的第二代頭孢菌素類抗菌藥。為應(yīng)對后續(xù)不斷出現(xiàn)的耐藥性問題，研究人員一直在對頭孢菌素進(jìn)行修飾改進(jìn)，藥物分子也越來越復(fù)雜，從針對革蘭氏陽性菌到革蘭氏陰性菌，到現(xiàn)在的第五代光譜抗菌，頭孢菌素抗菌藥可謂盡力了巨大的發(fā)展。
從第一代到第五代頭孢菌素的修飾，主要方向是通過提高頭孢菌素類藥物分子對β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，從而確保其抗菌活性。近年來，除了對頭孢菌素的修飾改進(jìn)以外，另一個(gè)開發(fā)頭孢菌素類抗菌劑的主流方向就是采用頭孢菌素與其他種類藥物組合制備復(fù)方抗菌劑。如之前提到的輝瑞旗下復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染及復(fù)雜性尿路感染治療藥物Zerbaxa，是由頭孢菌素ceftolozane與他唑巴坦組成的復(fù)方抗菌劑；而阿斯利康旗下的AVYCAZ則是由頭孢他啶與阿維巴坦組成的復(fù)方抗菌藥；以及近日獲批的復(fù)方抗菌劑Zavicefta，主要由ceftazidime及avibactam組成。隨著醫(yī)藥界對頭孢菌素開發(fā)方向的成熟以及新型使用方法的成功開發(fā)，頭孢菌素必定再很長一段時(shí)間內(nèi)在抗菌領(lǐng)域行駛不可替代的"職能"，繼續(xù)續(xù)寫傳奇。
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