描述：Peficitinib 是一種可口服的 JAK 抑制劑，對 JAK1，JAK2，JAK3 和 Tyk2 的 IC50 值分別為 3.9，5.0，0.7 和 4.8?nM。
相關(guān)類別：研究領(lǐng)域 >> 炎癥/免疫
靶點(diǎn)：
JAK3:0.7 nM (IC50)
JAK1:3.9 nM (IC50)
Tyk2:4.8 nM (IC50)
JAK2:5 nM (IC50)
體外研究：Peficitinib是一種口服JAK抑制劑，JAK1，JAK2，JAK3和Tyk2的IC50分別為3.9,5.0,0.7和4.8 nM。 Peficitinib抑制IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖，IC50為10 nM。 Peficitinib還抑制大鼠和人全血中IL-2誘導(dǎo)的STAT5磷酸化，平均IC50分別為124 nM和127 nM。
體內(nèi)研究：在佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（AIA）的大鼠模型中，Peficitinib（20mg / kg，po）抑制IL-2誘導(dǎo)的STAT5磷酸化達(dá)78％。 Peficitinib有效抑制爪體積增加（≥1mg/ kg），ED50為2.7 mg / kg，顯著降低骨質(zhì)破壞評分（≥10mg/ kg），幾乎完全改善了足腫脹和骨質(zhì)破壞評分（30毫克/千克）。
激酶實(shí)驗(yàn)：使用鏈霉抗生物素蛋白包被的96孔板進(jìn)行人JAK1，JAK2，JAK3，TYK2-結(jié)構(gòu)域測定。反應(yīng)混合物含有15mM Tris-HCl（pH7.5），0.01％吐溫20,2mM二硫蘇糖醇，10mM MgCl2,250nM生物素-Lon-底物-2（對于JAK1,2和3）或生物素-IRS1-底物（對于TYK2）和ATP（終濃度為200μM[JAK1]，10μM[JAK2]，8μM[JAK3]和4μM[TYK2]）。將培立替尼或托法替尼溶于DMSO中。通過添加激酶結(jié)構(gòu)域引發(fā)反應(yīng)，然后在室溫下孵育1小時(shí)。使用磷酸酪氨酸特異性ELISA，使用HRP綴合的抗磷酸酪氨酸抗體（HRP-PY-20）測量激酶活性，作為生物素-Len-Substrate-2或生物素-IRS-底物的磷酸化速率。 Peficitinib的TYK2激酶測定在ATP濃度為10μM時(shí)進(jìn)行。
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：將來自雄性Lewis大鼠的脾細(xì)胞懸浮于補(bǔ)充有10％胎牛血清和50μM2-巰基乙醇的RPMI1640中，密度為1.5×10 6個細(xì)胞/ mL。將大鼠脾細(xì)胞與伴刀豆球蛋白A在37℃下培養(yǎng)24小時(shí)以誘導(dǎo)IL-2受體表達(dá)。然后將脾細(xì)胞與指定濃度的IL-2和Peficitinib或托法替尼一起在96孔組織培養(yǎng)板中孵育。孵育3天后，將alamarBlue®加入每個測試孔中，然后孵育4-6小時(shí)。在545nm的激發(fā)波長和590nm的發(fā)射波長下測量熒光強(qiáng)度。所有實(shí)驗(yàn)一式三份進(jìn)行，并且實(shí)驗(yàn)分別進(jìn)行四次或一次用于使用培立替尼或托法替尼的測定。對于每個個體，為細(xì)胞制備用細(xì)胞和培養(yǎng)基單獨(dú)培養(yǎng)的孔，并且為對照制備不含JAK抑制劑的IL-2刺激細(xì)胞。為了計(jì)算JAK抑制劑的抑制百分比，空白和對照分別被指定為100％和0％抑制。
動物實(shí)驗(yàn)：大鼠[1]將7周齡雌性Lewis大鼠用于佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（AIA）模型。測量每只大鼠的體重和左后爪體積（MK-101PR體積計(jì)），并且該值用于將動物分配到六組中的一組（n = 10）。通過將液體石蠟中的結(jié)核分枝桿菌H37RA菌株（0.5mg /大鼠）懸浮液注入右后足墊，在第0天在這些組中的5個中誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。其余組未注射佐劑（正常組，n = 10）。對于口服給藥方案，注射佐劑的組中的四個每天一次接受溶解在0.5％甲基纖維素（MC）中的Peficitinib（1,3,10和30mg / kg）。正常組和對照組的大鼠僅接受0.5％的MC。
密度：1.5±0.1 g/cm3
分子式：C18H22N4O2
分子量：326.393
精確質(zhì)量：326.174286
PSA：105.02000
LogP：3.26
折射率：1.777
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