描述：Pazopanib (GW786034) 是多靶點(diǎn)抑制劑，抑制 VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFRβ，c-Kit，F(xiàn)GFR1，c-Fms的IC50分別為10，30，47，84，74，140，146 nM
相關(guān)類別：
信號(hào)通路 >> 自噬 >> 自噬
信號(hào)通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Kit
信號(hào)通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FGFR
信號(hào)通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR
信號(hào)通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR
研究領(lǐng)域 >> 癌癥
靶點(diǎn)：
VEGFR1:10 nM (IC50)
VEGFR2:30 nM (IC50)
VEGFR3:47 nM (IC50)
PDGFRβ:84 nM (IC50)
FGFR1:140 nM (IC50)
c-Kit:74 nM (IC50)
c-Fms:146 nM (IC50)
體外研究：帕唑帕尼顯示出對(duì)所有人VEGFR受體的良好效力，VEGFR-1，-2和-3的IC50分別為10,30和47nM。對(duì)于密切相關(guān)的酪氨酸受體激酶PDGFRβ，c-Kit，F(xiàn)GF-R1和c-fms也觀察到顯著的活性，IC50分別為84,74,140和146nM。在細(xì)胞試驗(yàn)中，除抑制VEGF誘導(dǎo)的HUVEC增殖外，帕唑帕尼還有效抑制VEGF誘導(dǎo)的HUVEC細(xì)胞中VEGFR-2的磷酸化，IC50為~8 nM。 Pazopanib在大鼠，狗和猴中具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)，具有低清除率（1.4-1.7mL / min / kg）和良好的口服生物利用度（72,47,65％），分別以10,1和5mg / kg給藥。除2C9（7.9μM）外，細(xì)胞色素P450譜對(duì)針對(duì)所測(cè)試的同工酶的抑制>10μM也得到改善
體內(nèi)研究：用100mg / kg帕唑帕尼每天兩次治療小鼠五天導(dǎo)致血管化程度的顯著抑制。在標(biāo)準(zhǔn)的三周療程后，使用HT29（結(jié)腸癌），A375P（黑素瘤）和HN5（頭頸癌）腫瘤在攜帶已建立的人異種移植物（200-250mm 3）的小鼠中檢查帕唑帕尼的抗血管生成活性。與A375P模型相比，HN5和HT29異種移植物在所有劑量下反應(yīng)更好，A375P模型歷來對(duì)VEGFR-2抑制劑具有更強(qiáng)的抗性。作為觀察到的異種移植物生長抑制作用通過抗血管生成而不是抗腫瘤機(jī)制的支持，對(duì)于在含血清培養(yǎng)基中生長的這些人腫瘤系（HT29，HN5，A375P），帕唑帕尼在10μM以下未觀察到抗增殖活性。沒有觀察到對(duì)小鼠體重的顯著影響，并且在整個(gè)研究期間動(dòng)物看起來健康且活躍[1]。 Pazopanib滴眼劑組中粘附的白細(xì)胞數(shù)量少于未治療的糖尿病動(dòng)物，且多于健康動(dòng)物。在健康動(dòng)物中粘附到視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的平均白細(xì)胞是37.2±7.8，而糖尿病動(dòng)物的平均值是102±15.6，比健康動(dòng)物高約3倍。用0.5％w / v帕唑帕尼懸浮液處理的動(dòng)物顯示其視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)中粘附有69.5±9.5個(gè)白細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其明顯低于糖尿病動(dòng)物
激酶實(shí)驗(yàn)：VEGGR1，VEGFR2和VEGFR3的VEGFR酶測(cè)定在384孔微量滴定板中以均相時(shí)間分辨熒光（HTRF）形式進(jìn)行，使用編碼催化c-的純化的桿狀病毒表達(dá)的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）融合蛋白。人VEGFR受體激酶1,2或3的末端通過加入10μL活化的VEGFR2激酶溶液[最終濃度，在0.1M 4-（2-羥乙基）-1-哌嗪乙磺酸中的1nM酶）引發(fā)反應(yīng)（ HEPES），pH 7.5，含有0.1 mg / mL牛血清白蛋白（BSA），300μM二硫蘇糖醇（DTT）至10μL底物溶液[終濃度，360 nM肽，（生物素 - 氨基己基-EEEEYFELVAKKKK-NH2），75μM ATP，10μMMgCl2]和在DMSO中的1μL滴定化合物。將板在室溫下孵育60分鐘，然后通過加入20μL100mM乙二胺四乙酸（EDTA）淬滅反應(yīng)。猝滅后，加入20μLHTRF試劑（終濃度，15nM鏈霉抗生物素蛋白連接的別藻藍(lán)蛋白，1nM銪標(biāo)記的抗磷酸酪氨酸抗體，稀釋于0.1mg / mL BSA，0.1M HEPES，pH7.5），并將板孵育至少10分鐘使用Wallac Victor平板讀數(shù)器使用50μs的時(shí)間延遲測(cè)量665nM的熒光
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：使用市售試劑盒，使用5-溴-2-脫氧尿苷（BrdU）摻入法測(cè)量帕唑帕尼對(duì)細(xì)胞增殖的影響。將HUVEC接種在含有5％胎牛血清（FBS）的培養(yǎng)基中的1型膠原包被的96孔板中，并在37℃，5％CO 2下孵育過夜。從細(xì)胞中吸出培養(yǎng)基，向各孔中加入各種濃度的帕唑帕尼無血清培養(yǎng)基。 30分鐘后，向孔中加入VEGF（10ng / mL）或bFGF（0.3ng / mL）。將細(xì)胞再孵育72小時(shí)，并在孵育的最后18至24小時(shí)期間添加BrdU（10μM）。在孵育結(jié)束時(shí)，通過ELISA測(cè)量細(xì)胞中BrdU的摻入。數(shù)據(jù)擬合由等式描述的曲線，y = Vmax（1-（x /（K + x））），其中K等于IC50
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：小鼠[1]通過在8-12周齡裸鼠中注射腫瘤細(xì)胞懸浮液來啟動(dòng)腫瘤。當(dāng)腫瘤達(dá)到100-200mm 3的體積時(shí)，將小鼠隨機(jī)分成8組。帕唑帕尼每天給藥一次或兩次，劑量為10,30或100mg / kg。在研究完成時(shí)通過吸入CO 2使動(dòng)物安樂死。使用以下等式每周兩次測(cè)量腫瘤體積：腫瘤體積（mm 3）=（長度×寬度2）/ 2。結(jié)果通常報(bào)告為％抑制= 1-（藥物處理群體的平均生長/載體處理的對(duì)照群體的平均生長）。大鼠[2]在任何實(shí)驗(yàn)程序之前，使體重為200-250g的雄性Brown-Norway（BN;色素沉著）大鼠適應(yīng)環(huán)境至少兩天。禁食12-16小時(shí)后，給予腹膜內(nèi)注射30mg / mL鏈脲佐菌素在10mM檸檬酸鹽緩沖液（pH4.5）中的溶液（60mg / kg體重）以誘導(dǎo)糖尿病。注射鏈脲佐菌素3-4小時(shí)后，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行常規(guī)飲食，注射鏈脲佐菌素后24小時(shí)，通過尾靜脈收集血樣（5-10μL）。用葡萄糖監(jiān)測(cè)儀測(cè)定動(dòng)物的血糖水平。血糖水平大于250mg / dL的動(dòng)物被認(rèn)為是糖尿病。動(dòng)物分為三組。第1組：健康（n = 12），第2組：糖尿?。╪ = 12）和第3組：糖尿病+治療（n = 12）。糖尿病誘導(dǎo)后立即開始治療。用0.5％w / v帕唑帕尼懸浮液（每只眼睛10μL體積）每天兩只眼睛給藥30天，并且在第30天最后一次給藥后第31天，第16-17小時(shí)處死所有組中的動(dòng)物
密度：1.4±0.1 g/cm3
沸點(diǎn)：728.8±70.0 °C at 760 mmHg
熔點(diǎn)：285-289°C (dec.)
分子式：C21H23N7O2S
分子量：437.518
閃點(diǎn)：394.6±35.7 °C
精確質(zhì)量：437.163391
PSA：127.41000
LogP：1.98
蒸氣壓：0.0±2.4 mmHg at 25°C
折射率：1.702
儲(chǔ)存條件：冷藏
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