描述：Brigatinib 是有效，選擇性的 ALK 抑制劑，IC50 值為 0.6 nM
相關(guān)類別：
信號(hào)通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ALK
研究領(lǐng)域 >> 癌癥
靶點(diǎn)：IC50: 0.6 nM (ALK)
體外研究：Brigatinib有效抑制ALK的體外激酶活性（IC50,0.6 nM）和測(cè)試的所有五種突變體變體，包括G1202R（IC50,0.6-6.6 nM）。 Brigatinib表現(xiàn)出高度的選擇性，僅抑制11種額外的天然或突變激酶，IC50 <10 nM。這些包括ROS1，F(xiàn)LT3和FLT3（D835Y）和EGFR（L858R; IC50,1.5-2.1nM）的突變體變體。 Brigatinib具有針對(duì)EGFR的更適度的活性，具有T790M抗性突變（L858R / T790M），天然EGFR，IGF1R和INSR（IC50,29-160nM）并且不抑制MET（IC50> 1000nM）。在細(xì)胞試驗(yàn)中，brigatinib分別抑制ALK和ROS1，IC50分別為14和18 nM。 Brigatinib以低約11倍的效力（IC50,148-158nM）抑制FLT3和somatomedin CR，并抑制FLT3和EGFR的突變體變異，效力低15-35倍（IC50,211-489nM）。 Brigatinib在三種ALK陰性ALCL和NSCLC細(xì)胞系中抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，GI50值范圍為503至2,387 nM [1]。 Brigatinib抑制ALK活性并消除ALK成癮神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系的增殖，IC50為75.27±8.89 nM。 Brigatinib分別以10和4 nM水平抑制ALK-I1171N和ALK-G1269A突變受體
體內(nèi)研究：Brigatinib（10,25或50mg / kg每日一次，po）導(dǎo)致ALK + Karpas-299（ALCL）和H2228（NSCLC）異種移植小鼠模型中腫瘤生長(zhǎng)的劑量依賴性抑制。與克唑替尼相比，Brigatinib顯著增強(qiáng)攜帶ALK +腦腫瘤的小鼠的存活[1]。 Brigatinib（10,25,50 mg / kg，po）導(dǎo)致劑量依賴性抗腫瘤活性，在NSCLC小鼠模型中具有腫瘤消退
激酶實(shí)驗(yàn)：進(jìn)行289種激酶的體外HotSpotSM激酶譜分析。該測(cè)定在10μM[33P] -ATP存在下進(jìn)行，使用濃度范圍為0.05nM至1μM的布立替尼
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：以每孔15,000個(gè)細(xì)胞接種細(xì)胞，連續(xù)稀釋所示抑制劑。 72小時(shí)后，通過刃天青評(píng)估細(xì)胞活力。通過將數(shù)據(jù)擬合至log（抑制劑濃度）與標(biāo)準(zhǔn)化響應(yīng)（可變斜率）方程，用GraphPad Prism 6.0計(jì)算IC 50值。每個(gè)實(shí)驗(yàn)一式兩份進(jìn)行并重復(fù)至少三次
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：小鼠：（1）8至10周齡雌性SCID /米色小鼠靜脈注射每只小鼠5×106個(gè)H3122細(xì)胞，當(dāng)平均腫瘤大小達(dá)到300mm3時(shí)，隨機(jī)選擇治療組（n = 10） （零日）。治療以10mL / kg劑量體積口服給藥連續(xù)21天。每周測(cè)量皮下腫瘤兩次或三次。使用公式（L×W2）/ 2計(jì)算腫瘤體積（以mm 3計(jì)）。當(dāng)腫瘤達(dá)到宿主體重的10％時(shí)，通過CO 2窒息使動(dòng)物安樂死。 （2）8至10周齡雌性SCID /米色小鼠皮下注射每只小鼠2.5×106個(gè)Karpas-299細(xì)胞，當(dāng)平均腫瘤大小達(dá)到約180mm3時(shí)，隨機(jī)選擇治療組（n = 10）（第零天）。以10mL / kg劑量體積連續(xù)14天口服給藥。如針對(duì)H3122模型所述測(cè)量和計(jì)算腫瘤體積
密度：1.3±0.1 g/cm3
沸點(diǎn)：781.8±70.0 °C at 760 mmHg
分子式：C29H39ClN7O2P
分子量：584.092
閃點(diǎn)：426.6±35.7 °C
精確質(zhì)量：583.259155
PSA：95.67000
LogP：0.43
蒸氣壓：0.0±2.7 mmHg at 25°C
折射率：1.641
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