歐盟CEP/COS申請

一、項目簡(jiǎn)介
        1、名詞概念
        COS/CEP：歐洲藥典適用性認證（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia），以前簡(jiǎn)稱(chēng)COS，現在簡(jiǎn)稱(chēng)CEP；
        EDMF：歐洲藥物主文件（European Drug Master File）；
        EDQM：歐洲藥品質(zhì)量管理局（European Directorate for the Quality of Medicine）；

        2、CEP/COS申請
        根據歐盟有關(guān)指令，任何希望在歐洲共同體市場(chǎng)上市的人用藥品（指制劑藥品）必須通過(guò)不同的程序（成員國程序、互認程序、集中程序）向有關(guān)主管當局（成員國或EMEA）提出藥品上市許可申請（Marketing Authorization Application，簡(jiǎn)稱(chēng)MAA），經(jīng)過(guò)審查評價(jià)后獲得上市許可（Marketing Authorisation ,簡(jiǎn)稱(chēng)MA）后才能夠合法上市。
         MAA審評中有關(guān)原料藥的信息可通過(guò)三種形式提供：
       （1）直接包含在MAA的申請文件中
        原料藥信息必須全部在MAA文件中公開(kāi)，以供審查和評價(jià)。因此當MA申請人和原料藥供應商不是同一人、而原料藥供應商又不愿意將原料藥的某些有價(jià)值信息披露給MA申請人時(shí)，這種方式就不適用。
       （2）通過(guò)EDMF程序
        EDMF程序就是原料藥供應商以一個(gè)獨立的歐洲藥物主文件（European Drug Master File,簡(jiǎn)稱(chēng)EDMF）將原料藥的質(zhì)量信息直接提供給當局，用以支持某一個(gè)MAA的評審。
        EDMF程序的缺點(diǎn)是，當多個(gè)制劑產(chǎn)品的MAA都使用同一個(gè)原料藥供應商時(shí)，原料藥供應商必須向每一個(gè)用戶(hù)提供不同要求的信息，而不同藥管當局都要對同一個(gè)供應商的同一原料藥各評審一遍，這無(wú)論對工業(yè)界還是對管制當局都是一種負擔和資源的浪費。這種情況，對于那些有統一歐洲藥典標準的原料藥同樣存在。為此，歐洲委員會(huì )通過(guò)決議，指定由歐洲藥典委員會(huì )分立出“歐洲藥品質(zhì)量管理局”（European Directorate for the Quality of Medicine, EDQM，一譯“歐洲藥品質(zhì)量理事會(huì )”）,建立新的程序以解決這個(gè)難題，此即CEP程序。
       （3）CEP程序
        法規依據：
        1998年，根據《公眾健康委員會(huì )決議》（AP-CSP（99）4號），由“歐洲藥品質(zhì)量管理局”（EDQM），對于已經(jīng)收載到《歐洲藥典（EP）》的原料藥啟動(dòng)了一個(gè)獨立的質(zhì)量評價(jià)程序，即“歐洲藥典適用性認證”（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia,早期簡(jiǎn)稱(chēng)COS，現稱(chēng)CEP），對于通過(guò)認證的原料藥，將授予一個(gè)“歐洲藥典適用性證書(shū)”，即CEP證書(shū)。如果擬上市的藥品中使用的原料藥已獲得CEP，上市許可申請（MAA）可直接使用該證書(shū)，審評當局不再對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。
        認證內容：
        CEP認證分兩部分工作：申請文件評審和生產(chǎn)現場(chǎng)的符合性檢查。
        申請文件評審的核心是《歐洲藥典》能否適用于申請產(chǎn)品的質(zhì)量控制。
        現場(chǎng)檢查的核心是兩個(gè)符合：現場(chǎng)實(shí)際情況與申請文件符合；產(chǎn)品的生產(chǎn)與歐洲原料藥的GMP（即ICH Q7 GMP）要求符合。
        現場(chǎng)檢查不是所有產(chǎn)品簽發(fā)證書(shū)的充要條件，但申請人必須承諾無(wú)論是證書(shū)前或證書(shū)后都愿意接受現場(chǎng)檢查。現場(chǎng)檢查通常是高風(fēng)險產(chǎn)品證書(shū)發(fā)放的前提條件。
        申請人資格：
        全世界的原料藥生產(chǎn)商或其代理商均可以作為CEP證書(shū)的申請人和證書(shū)持有人。
        擬申請藥品的資格：
        收載于《歐洲藥典》的非專(zhuān)利保護的原料藥均可申請CEP。

二、服務(wù)內容
        1、現場(chǎng)考察，了解現狀
       （1）了解客戶(hù)關(guān)于CEP申請工作的政策、計劃、目標與要求；
       （2）了解申請文件所需要的信息的具備情況；
       （3）了解GMP的“軟、硬件”符合情況；
       （4）根據現場(chǎng)考察，做出客觀(guān)評估，給出評估結論；
       （5）結合企業(yè)實(shí)際，提出總體安排意見(jiàn)，討論確定證書(shū)申請項目的政策和策略。
        2、申請文件制作
       （1）根據總體安排意見(jiàn)及已確定的政策和策略，提出具體的項目工作任務(wù)列表。
       （2）提供中文申請文件的編寫(xiě)大綱。
       （3）對客戶(hù)基礎資料的準備人員進(jìn)行培訓，包括：歐洲對藥品的一般管制與EDQM；原料藥的CEP申請與歐洲藥物檔案(EDMF)；CEP編寫(xiě)大綱培訓(怎樣準備CEP申請文件的基礎材料)。
       （4）關(guān)鍵與困難信息資料的準備策略。
       （5）指導或提供必要的實(shí)驗方案。
       （6）對客戶(hù)提供的中文基礎資料進(jìn)行審核與確認。
       （7）按照客戶(hù)提供的基礎材料，編寫(xiě)制作英文的主體申請文件（M3）。
       （8）負責撰寫(xiě)專(zhuān)家摘要報告（M2）和制作行政申請信息部分（M1）。
       （9）負責申請文件的遞交和與歐洲藥管當局的聯(lián)絡(luò )。
      （10）負責申請過(guò)程中歐洲藥管當局對申請文件提出的問(wèn)題做出補充和修正。
        3、現場(chǎng)符合性檢查
       （1）標準與目標：
        以提交的申請文件、歐洲原料藥GMP法規（ICH Q7 GMP）及歐盟其它GMP相關(guān)要求和指南為標準，指導和帶領(lǐng)客戶(hù)進(jìn)行生產(chǎn)現場(chǎng)GMP“軟”、“硬”件的整改與完善，幫助客戶(hù)全面做好EDQM的“現場(chǎng)符合性檢查”的各項準備工作,最終通過(guò)現場(chǎng)檢查。
       （2）工作內容：
        a. 成立項目工作組，起草建立項目的工作任務(wù)列表；
        b. 全面了解申請產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、各生產(chǎn)步驟的物流性質(zhì)、狀態(tài)和物流量；
        c. 根據生產(chǎn)工藝、各生產(chǎn)步驟的物流性質(zhì)、狀態(tài)和物流量，審核工藝布局的GMP符合性及實(shí)際生產(chǎn)的合理性；
        d.  全面了解申請產(chǎn)品本身、各種生產(chǎn)用物料和中間體的物質(zhì)特性，結合各生產(chǎn)步驟的物流性質(zhì)、狀態(tài)和物流量，審核廠(chǎng)房設施、特別是廠(chǎng)房?jì)缺砻婕捌涓綄傩」δ茉O施、設備器具、特別是關(guān)鍵設備和器具的GMP符合性、生產(chǎn)適用性和實(shí)用性；
        e. 結合了解到的申請產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、各生產(chǎn)步驟的物流性質(zhì)、狀態(tài)和物流量，申請產(chǎn)品本身、各種生產(chǎn)用物料和中間體的物質(zhì)特性，全面審核已建立的GMP管理的文件體系和關(guān)鍵文件的完整性與合理性，包括管理規程、操作規程和各種標準文件等；
         f. 全面審核GMP體系的運行狀況：按照管理規程、操作規程和各種標準文件，全面審核執行和落實(shí)情況，同時(shí)審核各種記錄的GMP符合性；
        g.  根據現場(chǎng)調查情況，與客戶(hù)共同確定工作任務(wù)列表；
        h. 針對發(fā)現的問(wèn)題和缺陷提出整改意見(jiàn)和方案，根據需要，執行2－4輪的“審計與整改”；
         i. 重點(diǎn)專(zhuān)項審核與完善。QC的運行情況：樣品管理與控制、數據管理與控制、儀器設備的驗證/確認及預防性維護保養、分析方法驗證/確認，關(guān)鍵操作SOP與記錄等；關(guān)鍵生產(chǎn)步驟和關(guān)鍵設備的驗證；關(guān)鍵設備、設施的預防性維護與保養；生產(chǎn)過(guò)程中的特別物料管理；年度質(zhì)量回顧與變更、偏差處理。
         j. 根據實(shí)際需要提供培訓，包括ICH Q7 GMP詳解與實(shí)踐運用；CEP申請的現場(chǎng)檢查要求；EDQM現場(chǎng)檢查程序及關(guān)鍵點(diǎn)；關(guān)鍵的驗證；迎檢培訓；實(shí)際需要的其他專(zhuān)題培訓。
        k. 特殊規程建立、驗證方案提供及其實(shí)施指導；
         l. 提供專(zhuān)家及技術(shù)人員進(jìn)行的聯(lián)合“模擬預檢”，并提出整改意見(jiàn)。
      m. 指導填寫(xiě)現場(chǎng)檢查所必須的工廠(chǎng)主文件（Questionnaire/SMF）。
       n. 指導現場(chǎng)檢查的組織和策劃。
       o. 參與現場(chǎng)檢查，提供技術(shù)翻譯支持。
       p. 協(xié)助對檢查結果中的缺陷“關(guān)閉”并回饋EDQM。

三、常見(jiàn)問(wèn)題
        1、CEP成功申請的最關(guān)鍵因素是什么？ 
        2、模塊2（M2）的真正意義是什么？什么樣的資格和資歷才能撰寫(xiě)M2？
        3、模塊2（M2）與模塊3（M3）之間究竟怎樣的關(guān)系？
        4、雜質(zhì)和殘留溶劑控制是CEP成功申請的關(guān)鍵因素之一，有什么策略嗎？
        5、CEP申請中，怎樣把握滿(mǎn)足審評要求和申請成本及維持成本之間的平衡？
        6、既然采用的是EP分析方法，還需要進(jìn)行方法驗證嗎？
        7、雜質(zhì)和殘溶控制的討論怎樣把握其深度？
        8、那些物質(zhì)和溶劑才進(jìn)行基因**討論？
        9、CEP認證的現場(chǎng)檢查與CEP簽發(fā)什么樣的關(guān)系？
        10、CEP認證的現場(chǎng)檢查既然是抽查，有什么原則嗎？
        11、CEP認證的現場(chǎng)檢查重點(diǎn)之一是高風(fēng)險產(chǎn)品，什么是高風(fēng)險產(chǎn)品？
        12、申請產(chǎn)品的起始步驟從哪一步開(kāi)始最適當呢？
         ……