2018年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎花落癌癥免疫療法的先驅者美國James P Allison教授和本庶佑教授。其獲獎原因是發(fā)現了免疫檢查點(diǎn)抑制療法（ICB）。近幾年，使用PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制療法在臨床應用上大放異彩。免疫檢查點(diǎn)抗體藥物能夠激活部分腫瘤患者的免疫效應，顯著(zhù)延長(cháng)腫瘤患者生存期。
不幸的是，ICB治療對大多數腫瘤患者的響應率比較低，只有小部分接受治療的患者對目前的ICB治療有反應（其占比低于30%）。其中一個(gè)重要原因便是腫瘤組織內細胞**T淋巴細胞(CTLs)浸潤程度低導致免疫耐受。同時(shí)，免疫檢查點(diǎn)抗體藥物易造成非腫瘤靶向分布（on-target but off-tumor），從而引發(fā)嚴重的免疫相關(guān)毒副作用。因此，開(kāi)發(fā)一種切實(shí)可行的策略來(lái)對抗這種免疫耐受和擴大ICB治療已成為當務(wù)之急。
為了迎接這一挑戰，中國科學(xué)院上海藥物研究所(SIMM)的科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了一種用于癌癥免疫治療的腫瘤微環(huán)境活化抗體納米顆粒。這項研究發(fā)表在《Science Immunology》網(wǎng)絡(luò )版上。
中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員于海軍和李亞平合作發(fā)展了腫瘤微環(huán)境激活型免疫檢查點(diǎn)抗體藥物遞送系統。這種抗體藥物遞送系統通過(guò)整合anti-PD-L1抗體（αPDL1）和吲哚菁綠（ICG）形成粒徑約為150 nm的納米顆粒。ICG已經(jīng)取得臨床獲批可用于活體手術(shù)熒光成像。抗體納米顆粒可在血液中穩定循環(huán)，同時(shí)避免αPDL1與正常組織PD-L1結合，一旦在腫瘤部位累積便被激活以釋放αPDL1，用于腫瘤特異性PD-L1阻斷。
同時(shí)，抗體納米顆粒在腫瘤微環(huán)境中會(huì )觸發(fā)腫瘤抗原的釋放，促進(jìn)腫瘤內CTLs的浸潤。在808 nm波長(cháng)近紅外光照射下，ICG光敏劑可發(fā)揮光動(dòng)力效應，生成活性氧誘導腫瘤部位炎癥反應，提高腫瘤免疫原性，促進(jìn)細胞**T淋巴細胞瘤內浸潤。
該研究的共同通訊作者余教授解釋說(shuō)：“這對癌癥免疫治療至關(guān)重要，因為CTL已被充分確認為腫瘤細胞的殺手。”
研究人員發(fā)現抗體納米顆粒不僅能有效提高患乳腺癌小鼠的抗腫瘤免疫功能，還能誘導小鼠的長(cháng)期免疫記憶效應，從而導致腫瘤顯著(zhù)消退。此外，體內抗腫瘤實(shí)驗和相關(guān)免疫機制研究表明，基于抗體納米顆粒的抗體藥物遞送策略可有效消除三陰性乳腺癌的免疫耐受，抑制乳腺癌原位瘤生長(cháng)和肺轉移。
該研究工作進(jìn)一步揭示了腫瘤免疫耐受對腫瘤免疫檢查點(diǎn)療法的負向調控作用，為有效改善腫瘤免疫檢查點(diǎn)療法提供了新的解決方案。
余教授說(shuō)：“我們提供了一個(gè)強大的抗體納米平臺，啟動(dòng)抗腫瘤免疫和抑制免疫檢查點(diǎn)，這可以很容易地適應其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑增強ICB治療。鑒于納米結構的簡(jiǎn)單性，我們的研究有可能轉化為未來(lái)幾代癌癥免疫治療。”
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