創(chuàng )新型制劑—吸入制劑過(guò)敏性評價(jià)原則和方法，需關(guān)注的要點(diǎn)有哪些？

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作者：滴水司南來(lái)源：智藥公會(huì )

2023-11-03

2023年9月1日，全國團體信息平臺發(fā)布了由上海市毒理學(xué)會(huì )組織起草的《藥物吸入過(guò)敏性試驗指南》（T/SHSOT 0072023）團體標準。

《藥物吸入過(guò)敏性試驗指南》

2023年9月1日，全國團體信息平臺發(fā)布了由上海市毒理學(xué)會(huì )組織起草的《藥物吸入過(guò)敏性試驗指南》（T/SHSOT 007—2023）團體標準，該標準2023年10月01日起實(shí)施。此《藥物吸入過(guò)敏性試驗指南》團體標準適用于經(jīng)吸入途徑給藥的化學(xué)藥物、中藥及天然藥物等。該指南實(shí)施后將成為國內第一個(gè)具備操作性強、指導性強的針對藥物吸入過(guò)敏性評價(jià)的指南，能為吸入制劑安全性評價(jià)提供基本的技術(shù)指導，推動(dòng)我國自主品牌吸入制劑的發(fā)展，滿(mǎn)足人們用藥需求，保障公眾健康，彌補了國內藥物吸入過(guò)敏性試驗領(lǐng)域的空白，為科研人員提供了更多的靈活性和參考依據，從而推動(dòng)技術(shù)的進(jìn)步和創(chuàng )新。

一、創(chuàng )新型制劑—吸入制劑知多少？

吸入制劑作為一種工藝相對復雜的制劑形式，吸入制劑，系指原料藥物溶解或分散于適宜介質(zhì)中，以氣溶膠或蒸氣形式遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑，具有藥物起效快、用藥量少、局部藥物濃度高而全身不良反應少等優(yōu)點(diǎn)。2020年版《中國藥典》將吸入制劑劃分為氣霧劑、吸入粉霧劑、吸入噴霧劑、吸入液體制劑和可轉變蒸汽的制劑等，中國藥典常用吸入制劑分類(lèi)如下圖：

中國藥典常用吸入制劑分類(lèi)

二、《藥物吸入過(guò)敏性試驗指南》標準信息

項目	內容
標準號	T/SHSOT 007—2023
中文名稱(chēng)	藥物吸入過(guò)敏性試驗指南
英文名稱(chēng)	Guideline for the inhalation anaphylaxis testing of drugs
發(fā)布日期	2023年09月01日上海市毒理學(xué)會(huì )發(fā)布公告 2023年10月27日全國團體信息平臺發(fā)布
實(shí)施日期	2023年10月01日

三、《藥物吸入過(guò)敏性試驗指南》起草單位、起草人和主要技術(shù)內容

項目	內容
起草單位	上海市食品藥品檢驗研究院、益諾思生物技術(shù)南通有限公司、浙江大學(xué)藥物安全評價(jià)研究中心、浙江省食品藥品檢驗研究院、昭衍（蘇州）新藥研究中心有限公司、上海市疾病預防控制中心、上海梅理實(shí)驗科技有限公司、諦思藹（上海）貿易有限公司、譜尼測試集團上海有限公司、上海優(yōu)萃生物科技有限公司、廣州市華代生物科技有限公司。
起草人	唐黎明、盛云華、谷舒怡、航艾、胡玥、高楠熊、楊曉春、劉璐、曹瑾、繆文彬、邵乃敏、王宇、張海飛、馮震、孫杰、覃勇長(cháng)、董新威、匡榮、洪新宇、嚴佳捷、平麗、程樹(shù)軍、季曉謖、唐瑋鍵、暢俊壯。
主要技術(shù)內容	本指南適用于化學(xué)藥物、中藥、天然藥物中經(jīng)霧化吸入途徑的制劑。本指南規定了豚鼠吸入主動(dòng)全身過(guò)敏性試驗（ASA）的范圍、規范性引用文件、術(shù)語(yǔ)和定義、符號和縮略語(yǔ)、試驗基本原則、試驗方法、試驗數據和報告。
本文件首批執行單位	上海市食品藥品檢驗研究院、益諾思生物技術(shù)南通有限公司、浙江大學(xué)藥物安全評價(jià)研究中心、浙江省食品藥品檢驗研究院、昭衍（蘇州）新藥研究中心有限公司、上海市疾病預防控制中心、上海梅理實(shí)驗科技有限公司、DSI、譜尼檢測、上海優(yōu)萃生物科技有限公司

四、吸入制劑過(guò)敏性評價(jià)原則和方法亮點(diǎn)內容搶先看

吸入療法被世界衛生組織（WHO）推薦為哮喘、COPD等呼吸道疾病的首選療法。吸入制劑市場(chǎng)需求量大，應用前景廣闊，研究熱點(diǎn)備受?chē)鴥韧怅P(guān)注。但是吸入毒性評價(jià)具有特殊要求，難度大，面臨諸多挑戰，相比口服、靜脈注射等常規給藥方式其評價(jià)難度大大提高。吸入過(guò)敏性評價(jià)指導原則國內暫無(wú)，國外吸入指導原則對吸入急性毒性和重復給藥毒性有相應的技術(shù)指導文件，但未見(jiàn)吸入過(guò)敏性試驗技術(shù)指導原則。吸入新藥的開(kāi)發(fā)，迫切需要統一的規范指導行業(yè)發(fā)展。建立吸入過(guò)敏性試驗技術(shù)標準，力求使吸入制劑評價(jià)過(guò)程中需要關(guān)注的關(guān)鍵問(wèn)題達成共識，旨在為吸入制劑安全性評價(jià)研究過(guò)程提供基本的技術(shù)指導，研究開(kāi)發(fā)出優(yōu)質(zhì)的呼吸系統仿制藥和新藥，滿(mǎn)足臨床用藥需求，促進(jìn)和指導行業(yè)發(fā)展。本標準的建設意義重大而深遠。吸入過(guò)敏性評價(jià)的原則和方法，分為實(shí)驗動(dòng)物、暴露方式、暴露參數、暴露頻率及周期、暴露條件的監測、指標觀(guān)察或檢測、結果分析及評價(jià)七個(gè)部分，介紹如下：

1. 實(shí)驗動(dòng)物

(1) 動(dòng)物倫理

遵守國家實(shí)驗動(dòng)物相關(guān)法律法規和標準，包括但不局限于《實(shí)驗動(dòng)物管理條例》、GB/T 42011—2022以及GB/T 35892—2018的要求。實(shí)驗動(dòng)物的使用應符合實(shí)驗動(dòng)物福利倫理原則，并通過(guò)實(shí)驗動(dòng)物管理和使用委員會(huì )的審查。

(2) 實(shí)驗動(dòng)物種屬、體重、數量

動(dòng)物應符合GB/T 34791—2017中對相應等級的要求，并具有實(shí)驗動(dòng)物質(zhì)量合格證。通常選用豚鼠，雌雄各半，雌性未孕，體重300g～400g。通常設立陰性和/或陽(yáng)性對照組及受試物組，每組動(dòng)物數至少6只。必要時(shí)設立輔料/溶媒對照組。

(3) 飼養環(huán)境

1) 實(shí)驗動(dòng)物和動(dòng)物試驗的環(huán)境設施應符合GB 14925—2010的相應規定。動(dòng)物房溫度應維持在20℃~26℃，相對濕度在40%～70%。

2) 動(dòng)物常規飼料喂養，自由飲水。飼料各項指標均應符合GB 14924.3—2010、GB/T 14924.2—2001的相應規定。水質(zhì)應符合GB 5749—2022的相應規定。

3) 動(dòng)物應分性別飼養，每籠內的動(dòng)物數量不應影響對每只動(dòng)物的觀(guān)察。

(4) 試驗前動(dòng)物準備

試驗開(kāi)始前動(dòng)物飼養觀(guān)察至少3日以適應試驗環(huán)境。試驗前將動(dòng)物隨機分組并編號。

2. 暴露方式

根據受試物的特點(diǎn)并且盡可能滿(mǎn)足一定暴露量的原則，選擇合適的吸入暴露方式，口鼻暴露或全身暴露，盡量減少動(dòng)物可能承受的痛苦，利于實(shí)驗人員觀(guān)察動(dòng)物癥狀。暴露方式根據受試物的特點(diǎn)盡可能滿(mǎn)足達到一定暴露量的原則，采用利于實(shí)驗人員觀(guān)察動(dòng)物癥狀的方式選擇合適的吸入暴露方式。吸入過(guò)敏性評價(jià)中致敏和激發(fā)采用相同的暴露方式。

3. 暴露參數

暴露參數主要對氣溶膠發(fā)生、氣溶膠濃度測定、氣溶膠粒徑測定和吸入劑量進(jìn)行了說(shuō)明。介紹受試物的分類(lèi)及其發(fā)生，氣溶膠濃度的表達及分析方法的選擇，氣溶膠粒徑及測定方法，吸入劑量的表達和吸入過(guò)敏性評價(jià)中高、低劑量設置的方法。

4. 暴露頻率及周期

暴露頻率及周期主要對吸入過(guò)敏性評價(jià)的吸入暴露頻率和吸入暴露周期進(jìn)行說(shuō)明。吸入過(guò)敏性評價(jià)的給藥頻次和周期，基于吸入暴露給藥方式，遵循藥物刺激性、過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導原則中過(guò)敏性試驗的相關(guān)要求。通常采用吸入暴露的方法，隔日一次，共3次。末次致敏后第14日、21日，分別吸入激發(fā)。

5. 暴露條件的監測

暴露條件的監測主要遵循OECD413：Subchronic Inhalation Toxicity:90-Day Study對氣溶膠濃度監測、氣溶膠粒徑監測、暴露裝置內氣流、暴露系統內環(huán)境監測的相關(guān)要求，根據吸入過(guò)敏性評價(jià)的特殊性，對上述特征參數如氣溶膠濃度范圍的界定，粒徑測定方法和頻次，環(huán)境暴露參數溫度，濕度，氧氣，二氧化碳監測頻次，氣體流量監測進(jìn)行了優(yōu)化，結合新藥過(guò)敏性評價(jià)綜合制定暴露條件各項參數的監測頻次。如暴露系統內環(huán)境監測參數：口鼻暴露和全身暴露系統都需監測記錄動(dòng)物呼吸區的環(huán)境參數，在暴露過(guò)程中盡可能連續監測或每小時(shí)監測記錄1次。染毒柜內溫度維持在22℃±3℃，理想的相對濕度一般在30%～70%。氧氣的濃度至少為19%，二氧化碳的濃度不超過(guò)1%。

6. 指標觀(guān)察或檢測

指標觀(guān)察或檢測主要遵循藥物刺激性、過(guò)敏性和溶血性研究技術(shù)指導原則中過(guò)敏性試驗過(guò)敏反應癥狀和全身致敏性評價(jià)標準來(lái)判定受試物的吸入過(guò)敏性。包括但不限于體重觀(guān)察、籠外觀(guān)察、死亡或瀕死動(dòng)物、過(guò)敏癥狀觀(guān)察。

7. 結果分析及評價(jià)

對動(dòng)物的全身致敏性反應進(jìn)行評價(jià)。每組試驗結果均按下表判斷受試物的致敏程度，計算每組過(guò)敏反應發(fā)生率。過(guò)敏反應發(fā)生率（%）=發(fā)生過(guò)敏反應動(dòng)物數÷每組動(dòng)物數×100%。全身致敏性評價(jià)標準見(jiàn)下表：

全身致敏性評價(jià)標準